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World File Search System共培养
用于癌症研究的新兴类器官免疫共培养模型：从肿瘤免疫学到个性化免疫疗法
摘要 在过去十年中，针对免疫系统的治疗彻底改变了癌症治疗领域。免疫检查点抑制剂等疗法已被批准作为多种实体瘤（如黑色素瘤和非小细胞肺癌）的一线治疗，而其他疗法，例如嵌合抗原受体 (CAR) 淋巴细胞转移疗法，仍在开发中。尽管在一小部分患者中获得了有希望的结果，但由于肿瘤间异质性和治疗耐药性，大多数免疫疗法的总体临床疗效有限。因此，预测患者特异性反应对于有效使用昂贵的免疫治疗药物以及获得更好的结果具有重要意义。由于许多免疫疗法通过增强 T 细胞与恶性靶细胞的相互作用和/或识别来发挥作用，因此使用来自同一患者的这些细胞组合进行体外培养有望以个性化方式预测药物疗效。与体内情况相比，由于细胞的表型行为发生了改变，因此使用二维癌细胞系进行此类培养是不可靠的。三维肿瘤衍生类器官可以更好地模拟体内组织，被认为是研究复杂肿瘤-免疫相互作用的更为现实的方法。在这篇综述中，我们概述了患者特异性肿瘤类器官免疫共培养模型的开发，以研究肿瘤特异性免疫相互作用及其可能的治疗侵犯。我们还讨论了这些模型的应用，这些模型可以提高个性化治疗效果并了解肿瘤微环境，例如：（1）以个性化的方式筛选免疫检查点抑制和 CAR 疗法的疗效。（2）生成肿瘤反应性淋巴细胞用于过继细胞转移疗法。（3）研究肿瘤-免疫相互作用以检测细胞特异性在肿瘤进展和缓解中的作用。总的来说，这些肿瘤免疫共培养可能对开发针对患者的治疗方法以及增进我们对肿瘤-免疫相互作用的理解有着光明的未来。
小细胞肺癌和 3D 共培养的进展
摘要肺癌 (LC) 是全球癌症相关死亡的主要原因。化疗或放疗等传统治疗方法对肺癌的治疗效果仅有微小改善。针对非小细胞肺癌 (NSCLC)（最常见的亚型，占 85%）中存在的特定基因畸变的抑制剂改善了预后前景，但由于 LC 突变谱的复杂性，只有一小部分患者受益于这些靶向分子疗法。最近，人们意识到实体瘤周围的免疫浸润可以促进促肿瘤炎症，这导致了抗癌免疫疗法在临床上的开发和实施。在 NSCLC 中，最丰富的白细胞浸润之一是巨噬细胞。这些高度可塑的吞噬细胞是先天免疫细胞库的一部分，可在早期 NSCLC 建立、恶性进展和肿瘤侵袭中发挥关键作用。新兴的巨噬细胞靶向疗法主要集中在使巨噬细胞重新分化为抗肿瘤表型、消除促肿瘤巨噬细胞亚型或将传统细胞毒性治疗与免疫治疗药物相结合的联合疗法。用于探索 NSCLC 生物学和治疗的最广泛使用的模型是 2D 细胞系和小鼠模型。然而，研究癌症免疫学需要相当复杂的模型。3D 平台（包括类器官模型）正在迅速发展成为研究肿瘤微环境中免疫细胞-上皮细胞相互作用的有力工具。免疫细胞与 NSCLC 类器官共培养允许体外观察与体内环境非常相似的肿瘤微环境动态。最终，将 3D 类器官技术应用于肿瘤微环境建模平台可能有助于在 NSCLC 免疫治疗研究中探索巨噬细胞靶向疗法，从而开辟 NSCLC 治疗的新领域。
细菌对化疗药物吉西他滨的耐药性会调节其在共培养癌细胞中的疗效
摘要 微生物组的药物代谢会影响抗癌治疗的成功。我们之前提出，具有抗菌活性的化疗可以选择细菌药物代谢中的适应性，从而无意中影响宿主的化学耐药性。我们证明，对氟嘧啶化疗的进化耐药性降低了其在以药物进化细菌为食的蠕虫中的疗效（Rosener 等人，2020 年）。在这里，我们研究了一个模型系统，该系统可以捕捉肿瘤微环境中可能发生的局部相互作用。定植于胰腺肿瘤的伽马变形菌可以降解核苷类似物化疗药物吉西他滨，从而增加肿瘤的化学耐药性。利用大肠杆菌中的基因筛选，我们绘制了所有导致吉西他滨耐药的功能丧失突变。令人惊讶的是，我们推断三分之一的顶级耐药突变会增加或减少细菌药物的分解，因此可以降低或增加局部环境中的吉西他滨负荷。在三种大肠杆菌菌株中进行的实验表明，进化的适应性趋于核苷通透酶 NupC 的失活，这种适应性增加了共培养癌细胞的药物负担。这两项研究通过表明细菌-药物相互作用可以对药物活性产生局部和系统性影响，为微生物组适应化疗的潜在影响提供了互补的见解。
评估迅速分离的软骨细胞和干细胞的共培养物在三层胶原蛋白的支架上播种在caprine骨软骨缺损模型
都柏林市大学的机械与制造工程学院，都柏林9，爱尔兰B医学工程研究中心（Medeng），都柏林城市大学，都柏林9号，爱尔兰C先进加工技术研究中心，都柏林城市大学，都柏林9号，爱尔兰D组织Distrue Engineerering工程小组，解剖学和恢复医学。 Stephen's Green, Dublin 2, Ireland e Trinity Centre for Biomedical Engineering (TCBE), Trinity Biomedical Sciences Institute, Trinity College Dublin (TCD), Dublin 2, Ireland f Advanced Materials and Bioengineering Research (AMBER) Centre, RCSI & TCD, Ireland g Department of Mechanical, Manufacturing and Biomedical Engineering, School of Engineering, Trinity College爱尔兰的都柏林，h国家脊柱损伤部门，Mater Misericordiae大学医院，都柏林，爱尔兰I IBET，Biologia de Biologia de Biologia实验性ETecnológica，2781-901 Oeiras，葡萄牙J. Instituto j Instituto j Instituto d de tecnologiaquímicaebiológicaEbiológicanioantounio xavia de llboboa dea dea dea dea dea dea dea dea dea a dea a dea a dea。 Oeiras，葡萄牙K Cappagh国家骨科医院，弗拉斯，都柏林11号，爱尔兰l部分兽医临床科学，兽医学院，都柏林大学学院兽医学院，都柏林4，爱尔兰都柏林市大学的机械与制造工程学院，都柏林9，爱尔兰B医学工程研究中心（Medeng），都柏林城市大学，都柏林9号，爱尔兰C先进加工技术研究中心，都柏林城市大学，都柏林9号，爱尔兰D组织Distrue Engineerering工程小组，解剖学和恢复医学。Stephen's Green, Dublin 2, Ireland e Trinity Centre for Biomedical Engineering (TCBE), Trinity Biomedical Sciences Institute, Trinity College Dublin (TCD), Dublin 2, Ireland f Advanced Materials and Bioengineering Research (AMBER) Centre, RCSI & TCD, Ireland g Department of Mechanical, Manufacturing and Biomedical Engineering, School of Engineering, Trinity College爱尔兰的都柏林，h国家脊柱损伤部门，Mater Misericordiae大学医院，都柏林，爱尔兰I IBET，Biologia de Biologia de Biologia实验性ETecnológica，2781-901 Oeiras，葡萄牙J. Instituto j Instituto j Instituto d de tecnologiaquímicaebiológicaEbiológicanioantounio xavia de llboboa dea dea dea dea dea dea dea dea dea a dea a dea a dea。 Oeiras，葡萄牙K Cappagh国家骨科医院，弗拉斯，都柏林11号，爱尔兰l部分兽医临床科学，兽医学院，都柏林大学学院兽医学院，都柏林4，爱尔兰
在具有可逆开口顶部的微流控芯片中生成和培养心脏微组织可实现电起搏、动态药物给药和内皮细胞共培养
心血管疾病的发病率在世界范围内不断上升。器官芯片和人类多能干细胞 (hPSC) 技术有助于克服心脏体外模型中的一些局限性。本文介绍了一种双室单片心脏芯片装置，该装置可在单个制造步骤中实现多孔膜集成。此外，该装置包括开放式隔间，可轻松将 hPSC 衍生的心肌细胞和人成体心脏成纤维细胞共培养成几何定义的心脏微组织。该装置可以用玻璃密封或带有完全定制的 3D 打印热解碳电极的盖子可逆地关闭，从而可以对心脏微组织进行电刺激。下方的微流体通道允许对心脏微组织进行局部和动态药物给药，如对异丙肾上腺素的变时性反应所示。此外，微流体通道还可以填充人类诱导多能干细胞衍生的内皮细胞，从而允许在一个装置中共培养异型心脏细胞。总体而言，这项研究展示了一种新型心脏芯片模型，该系统将开放式顶部装置与 3D 打印碳电极系统地集成在一起，用于电起搏和心脏组织培养，同时实现主动灌注和动态药物给药。人类心脏芯片模型工程方面的进步代表着将器官芯片技术作为临床前心脏药物开发的常规方面迈出了重要一步。
慢性淋巴细胞白血病细胞的三维共培养模型...
慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 细胞扩散到支持性组织微环境中。为了研究白血病细胞组织保留的机制，我们开发了一个三维骨髓 (BM) 微环境，可在生物反应器内的支架内重现 CLL 和 BM 基质细胞之间的相互作用。我们的系统可以并行分析支架内保留的 CLL 细胞以及在有/无药剂的情况下释放的 CLL 细胞，分别模拟组织和循环细胞区室。只有在存在微环境元素的情况下，CLL 细胞才能保留在支架内，这些微环境元素通过直接接触下调 CLL 细胞中 HS1 细胞骨架蛋白的表达。与此一致，从患者 BM 中获得的 CLL 细胞中 HS1 的表达低于外周血中循环的 CLL 细胞。此外，我们证明，尽管存在依鲁替尼，但 HS1 失活、细胞骨架活性受损和表型更具侵袭性的 CLL 细胞更有可能保留在支架内，而依鲁替尼的动员作用主要作用于具有活性 HS1 的细胞，从而产生动态的细胞骨架活性。这种差异效应在传统的二维系统中是无法评估的，可能是单个 CLL 克隆产生独特耐药性的原因。值得注意的是，在依鲁替尼治疗期间在患者外周血中动员的 CLL 细胞表现出活化的 HS1，强调我们的模型能够可靠地反映体内情况。本文描述的三维模型适用于重现和识别关键的 CLL-BM 相互作用，为病理生理学研究和以个体化方式评估新型靶向疗法开辟了道路。
疫苗介导机制控制大鼠共培养系统中土拉弗朗西斯菌 SCHU S4 的生长
摘要：土拉弗朗西斯菌可引起严重的土拉菌病。本研究的目的是通过研究两种候选疫苗在大鼠和小鼠模型中提供不同程度保护的免疫反应来确定大鼠共培养模型中保护的相关性。免疫反应的特征是使用来自幼稚或活疫苗株 (LVS) 或 ∆ clpB / ∆ wbtC 免疫的 Fischer 344 大鼠的脾细胞作为效应物，以及感染高毒性菌株 SCHU S4 的骨髓来源的巨噬细胞。引发复杂的免疫反应，导致细胞因子分泌、一氧化氮产生和对细胞内细菌生长的有效控制。添加 LVS 免疫脾细胞比 ∆ clpB / ∆ wbtC 脾细胞对细菌生长的控制明显更好。这反映了候选疫苗在大鼠模型中的有效性。与 LVS 免疫大鼠的脾细胞相比，与 ∆ clpB / ∆ wbtC 脾细胞共培养的 IFN-γ、TNF、fractalkine、IL-2 和亚硝酸盐水平较低。发现一氧化氮与保护作用相关，因为一氧化氮水平与保护程度呈负相关，并且抑制一氧化氮产生会完全逆转 SCHU S4 的生长抑制。总体而言，结果表明，与大鼠衍生细胞共培养试验是确定针对 F. tularensis 高毒性菌株保护作用相关因素的合适模型