XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System制剂
免疫检查点抑制剂相关糖尿病的临床和HLA基因型分析：来自中国的单中心病例系列
结果：ICI-DM患者具有男性占主导地位（70.6％），平均体重指数（BMI）为21.2±3.5 kg/m 2，ICI治疗后5（IQR，3-9）周期中的ICI-DM平均发作。大多数（78.3％）ICI-DM患者接受了抗PD-1，78.3％的糖尿病性酮症酸中毒治疗，并且所有C肽水平都低，并且接受了多次胰岛素注射。与T1D患者相比，ICI-DM患者的年龄较大（57.2±12.4 vs 34.1±15.7岁），血糖较高，但HBA1C水平较低（p <0.05）。只有两名（8.7％）ICI-DM患者的胰岛自身抗体阳性，该患者低于T1D患者（66.7％，p <0.001）。A total of 59.1% (13/22) of ICI-DM patients were heterozygous for an HLA T1D risk haplotype, and DRB1*0901-DQA1*03- DQB1*0303 (DR9) and DRB1*0405-DQA1*03-DQB1*0401 were the major susceptible haplotypes.Compared to T1D, the susceptible DR3-DQA1*0501- DQB1*0201 (DR3) and DR9 haplotypes were less frequent (17.7% vs 2.3%; P =0.011 and 34.4% vs 15.9%; P =0.025), whereas the protective haplotypes (DRB1*1101-DQA1*05-DQB1*0301 ICI-DM患者（2.1％vs 13.6％; P = 0.006和4.2％vs 15.9％; P = 0.017）。ICI-DM患者均无T1D相关的高危基因型DR3/DR3，DR3/DR9和DR9/DR9。在23名ICI-DM患者中，有7（30.4％）出现，与ICI相关的1型糖尿病（IFD）（IFD）和16例（69.6％）呈现为ICI相关的1型糖尿病（IT1D）。与IT1D患者相比，IFD患者表现出明显的高血糖，C肽和HBA1C水平低（P <0.05）。与IT1D患者相比，IFD患者表现出明显的高血糖，C肽和HBA1C水平低（P <0.05）。据报道的1型暴发性糖尿病易感性HLA单倍型（DRB1*0405- DQB1*0401或DRB1*0901*0901-DQB1*0303）， IFD患者中有66.7％（4/6）的IFD患者是杂合的。据报道的1型暴发性糖尿病易感性HLA单倍型（DRB1*0405- DQB1*0401或DRB1*0901*0901-DQB1*0303）， IFD患者中有66.7％（4/6）的IFD患者是杂合的。IFD患者中有66.7％（4/6）的IFD患者是杂合的。
免疫检查点抑制剂癌的安全性和功效...
免疫检查点抑制剂（ICI），包括抗程序性死亡蛋白（PD1）或配体（PDL1）和抗细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA4）抗体，已彻底改变了癌症治疗，在许多类型的先进的恶子（1）中产生了巨大的肿瘤收缩和持久的反应（1）。的确，现在将近一半的美国癌症患者有资格接受ICI癌症治疗（2）。不幸的是，肿瘤细胞杀死所需的ICI疗法的免疫激活增加也可能导致健康组织中不良自身免疫的发展。这种与免疫相关的不良事件（IRAE）可以限制ICI癌症治疗的使用，并导致患者住院，器官损伤甚至过早死亡。随着癌症患者的ICI疗法的扩展，伊拉斯的诊断和管理已成为重要的临床问题。由于人们认为自身免疫性患者的患者可能会增加患IRAES的风险增加，或者ICI可能加剧现有的自身免疫性疾病，因此将这些患者排除在大多数癌症免疫疗法临床试验之外（3）。即使在ICI代理商批准食品和药物管理局（FDA）之后，许多医生和患者仍对这些治疗的安全性在患有自身免疫性疾病的患者中的安全性。的确，最近的几项研究表明，即使患有亚临床自身免疫性的患者，例如患有甲状腺自身抗体但没有甲状腺功能障碍的患者，与没有甲状腺自身免疫性的患者相比，ICI治疗期间ICI治疗期间甲状腺功能减退症的风险较高明显更高（4）。尽管大多数伊拉斯都是可逆的，包括分类为3/4级的伊拉斯，但ICI诱导的内分泌病通常是永久性的，包括T1DM。诱导的甲状腺功能障碍可能容易管理或仅产生轻度症状。 在这些情况下，排除的患者诱导的甲状腺功能障碍可能容易管理或仅产生轻度症状。在这些情况下，排除
BCL-2 抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的应用
细胞凋亡是癌症的一个基本特征，其失调会促进肿瘤生长、克隆进化和治疗耐药性。B 细胞淋巴瘤-2 (BCL-2) 蛋白家族成员是内在线粒体凋亡途径的关键。BCL-2 家族促存活蛋白在 B 细胞恶性肿瘤中经常过度表达，并构成一种基本的致癌机制，抑制该蛋白已被提议作为一种有前途的治疗选择，其中维奈克拉 (ABT-199) 是首个获得 FDA 批准的 BCL-2 抑制剂。不幸的是，尽管 BCL-2 抑制在一系列 B 细胞淋巴癌以及急性髓细胞白血病 (AML) 中显示出显著的效果，但耐药性的产生会显著降低特定肿瘤亚型的响应率。在本文中，我们解释了 BCL-2 家族蛋白在细胞凋亡中的作用及其作用机制，从而证明抑制 BCL-2 家族蛋白是 B 细胞恶性肿瘤（包括慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、B 细胞淋巴瘤以及 AML）的潜在治疗靶点。我们进一步分析了导致对 BCL-2 抑制剂产生内在或遗传耐药性的肿瘤特征。最后，我们重点关注可用于以个性化医疗的名义预测治疗反应的生物标志物，目的是探索克服耐药性的替代策略。
C1a半胱氨酸 - 蛋白酶及其在植物中的抑制剂。
植物半胱氨酸 - 蛋白酶（Cysprot）代表一种良好的蛋白水解酶类型，该酶履行严格调节的生理功能（衰老和种子发芽等）和防御作用。本文集中于帕帕因 - 蛋白酶蛋白酶C1a（Family C1，CA氏族）及其抑制剂植物囊蛋白（Phycys）。尤其是，审查了蛋白酶抑制剂的相互作用及其在整个植物一生中的特定途径的相互参与。c1a cysprot和phycys已被分子表征，比较序列分析已鉴定出共有的功能基序。可以在被子植物中已识别的Cysprot和Phycys数量之间建立相关性。因此，进化力可能已经确定了囊蛋白在这些物种中内源性和害虫性蛋白酶上的控制作用。用荧光蛋白标记蛋白酶和抑制剂揭示了在瞬时转化的洋葱表皮细胞中内质网网络中亚细胞定位的常见模式。通过双分子荧光互补证明了进一步的体内相互作用，这表明它们参与了相同的生理过程。
用于药妆的新型酪氨酸酶抑制剂
摘要 近年来，护肤品的开发日益增多。含有经证实有效的活性成分的化妆品配方，即药妆，是基于各种化合物，包括肽。具有抗酪氨酸酶活性的不同美白剂已应用于药妆领域。尽管它们很容易获得，但由于毒性、稳定性差等因素，其适用性往往受到限制。在这项工作中，我们展示了缩氨基硫脲 (TSC)-肽结合物对二酚酶活性的抑制作用。三肽 FFY、FWY 和 FYY 通过酰胺键形成在固相中与三种带有一个或两个芳香环的 TSC 结合。然后在鼠黑色素瘤 B16F0 细胞系中检查化合物作为酪氨酸酶和黑素生成抑制剂的作用，然后对这些细胞进行细胞毒性测定。计算机模拟研究解释了测试化合物之间观察到的活性差异。 TSC 1 结合物在微摩尔水平上抑制蘑菇酪氨酸酶，IC 50 低于广泛使用的参考化合物曲酸。到目前为止，这是第一份关于合成用于酪氨酸酶抑制目的的硫脲与三肽结合的报告。
胰腺胰蛋白酶抑制剂的遗传解剖
摘要在先前的研究中，使用遗传筛选探测来鉴定牛胰腺胰蛋白酶抑制剂的变体，该变异物可以折叠成活性构象，但在存在二硫代醇（DTT）的情况下，它们比野生型蛋白的差异要快得多。现在已经研究了这些DTT敏感变体中有30种的机制。在存在DTT的情况下，某些氨基酸替代品引起快速失活，因为天然蛋白的三个二硫化物的降低速度比野生型蛋白快300倍，从而完全展开。其他取代并不能大大提高完全降低和展开的速度，而是导致非活性的两硫化物物种的积累。在蛋白质的三维结构中，DTT敏感氨基酸替代的位置与变体被灭活的机制之间存在显着相关性。au在野生型蛋白的展开过程中最缓慢地减少的两种二硫化物的附近，而其他类的取代都位于蛋白质的另一端，靠近trypsin结合位点。这些结果表明，天然牛胰腺胰蛋白酶抑制剂的动力学稳定性及其作为蛋白酶抑制剂发挥作用的能力在很大程度上受到折叠蛋白具有区别区域的残基的影响。
Bafilomycins：一类来自微生物、动物细胞和植物细胞的膜 ATPase 抑制剂
在原核生物和真核生物中，大多数已鉴定的离子泵 ATPase 属于以下三种结构类型之一。（i）F1Fo ATPase（F 型）存在于线粒体内膜（2）、叶绿体类囊体膜（3）和细菌细胞质膜（4）中。（ii）E1E2 ATPase（P 型）存在于真菌（5）、植物（6）和动物的细胞质膜中[包括 Na'，K4-ATPase（7）和 H +，K + -ATPase（8）]，以及肌细胞的肌浆网（Ca 2+-ATPase）（9）和细菌细胞质膜（K+-ATPase）（10，11）。 (iii) 已鉴定出第三类 ATPase（V 型），并从真菌和植物液泡（参考文献 12 及其中的参考文献）、包被囊泡（13、14）和嗜铬颗粒（15、16）的膜中部分纯化。正如 Mellman 等人（17）所建议的，我们使用术语“液泡 ATPase”来指代第三类 ATPase。F1Fo ATPase 通常使用 H+ 的电化学梯度（18）或偶尔使用 Na+ 梯度（19）来合成 ATP。这种类型的酶也表现出 ATPase 活性，在某些情况下仅在用蛋白酶活化后才表现出 ATPase 活性（20）。叠氮化物和 N,N'-二环己基碳二酰亚胺可抑制 F1Fo ATPase 的酶活性；寡霉素也可抑制线粒体 ATPase（21）。在 E1E2 ATPases 中，ATP 水解释放的能量与阳离子跨膜转运偶联。酶循环通过构象状态，包括形成磷酸化中间体。酶活性不受叠氮化物或寡霉素的影响，但被钒酸盐特异性抑制，在大多数情况下被 N-乙基马来酰亚胺和异硫氰酸荧光素抑制，而对于 Na4 ,K4-ATPase，则被乌巴因抑制 (5-11)。液泡 ATPases 似乎会水解 ATP，产生质子梯度，用于酸化细胞内区室 (12、17、22)。这组 ATP 酶因其抑制剂特异性而与其他两组 ATP 酶区分开来。液泡 ATPase 不受叠氮化物、寡霉素、钒酸盐或乌巴因的抑制。相反，
＃4811 Zidesamtinib和其他ROS1抑制剂在颅内CD74-ROS1 G2032R临床前模型
截至2024年8月，FDA已批准Crizotinib，Entretectinib和Repotrectinib用于治疗ROS1 +转移性NSCLC患者。Zidesamtinib正在针对晚期ROS1 + NSCLC和其他实体瘤患者的1/2期试验中进行研究（ARROS1，NCT05118789）。与Zidesamtinib批准或研究疗法没有进行头对头临床研究。临床前实验没有能力确定测量的任何抑制剂之间测量值差异的统计显着性。TKI效力基于BA/F3 CD74-ROS1和CD74-ROS1 G2032R；有关在具有野生型ROS1融合的7个细胞系和具有ROS1 G2032R融合的6个细胞系的ROS1 TKI的更全面的表征，请参见参考1。❯财务披露
表观遗传药物和免疫检查点抑制剂
表观遗传机制是影响基因表达和细胞功能的过程，而无需涉及DNA序列的变化。表观遗传学调节的基因的这种异常或不稳定的表达会引发癌症和其他各种疾病。参与抗肿瘤反应的免疫细胞和肿瘤的免疫原性也可能受到表观基因组变化的影响。这对癌症免疫疗法，表观遗传疗法及其在针对癌症中的联合治疗的发展和应用具有显着意义。我们提供了最近的研究文献概述，重点介绍了免疫细胞中表观基因组的变化如何影响免疫细胞的行为和功能以及癌细胞的免疫原性。以及对关注免疫检查点分子的免疫检查点抑制剂的表观遗传药物的联合利用[例如，程序性死亡1（PD-1），细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），T细胞免疫球蛋白和Mimunoglobulin and Mucunain（Tim-3），tim-3） （lag-3）]存在于与肿瘤相关的免疫细胞和基质细胞中。我们强调了针对表观遗传调节剂扩增抗肿瘤免疫反应的小分子抑制剂的潜力。此外，我们讨论了如何利用癌症表观遗传学与癌症免疫学之间的复杂关系，以创建将表观遗传疗法与免疫疗法相结合的治疗方案。