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在计算机药物屏幕中揭示了潜在的竞争MTHFR抑制剂临床重新利润
摘要MTHFR（甲基四氢叶酸还原酶）是一种参与单碳代谢的关键酶，这对于癌细胞的增殖至关重要。与此相一致，已发表的文献表明，MTHFR敲低导致多种类型的癌细胞生长受损。此外，较高的MTHFR表达水平与肝细胞癌，肾上腺皮质癌和低度神经胶质瘤的总体生存率较短有关，这使得将MTHFR抑制剂设计为可能的治疗选择。截至今天尚无MTHFR的竞争抑制剂。这项研究旨在使用硅药物筛查来鉴定潜在的竞争性MTHFR抑制剂候选者。在存在和不存在辅助因子的情况下，将共有30470个含有生物源性化合物，FDA批准的药物和临床试验中的分子与MTHFR的催化口袋筛选。结合能和ADMET分析表明，Vilanterol（B 2-肾上腺素激动剂），selexipag（前列环素受体激动剂）和Ramipril Diketopiperazine（ACE抑制剂）是MTHFR的潜在竞争抑制剂。分子动力学分析和使用这些化合物的MM-PBSA计算特别揭示了配体结合的285-290之间的氨基酸，并突出了Vilanterol作为MTHFR抑制的Stron-gest候选者。我们的结果可以指导新型MTHFR抑制化合物的发展，这可以灵感来自这里引起人们关注的药物。更重要的是，这些潜在的候选者可以在上述癌症的临床和临床研究中进行重新测试。
LAG3免疫抑制剂：黑色素瘤治疗的新策略
黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤癌，治疗难度极大，尤其是晚期或转移性病例。尽管免疫疗法，尤其是针对 CTLA-4 和 PD-1 的免疫检查点抑制剂 (ICI)，已经改变了黑色素瘤的治疗方式，但许多患者的反应有限或产生耐药性，这凸显了对新治疗策略的需求。淋巴细胞活化基因 3 (LAG-3) 已成为癌症免疫疗法的一个有希望的靶点。LAG-3 抑制剂已显示出恢复 T 细胞功能和增强抗肿瘤免疫力的潜力，尤其是与现有的 ICI 联合使用时。本综述讨论了晚期黑色素瘤 LAG-3 抑制的最新进展，强调了其在克服耐药性和改善患者预后方面的作用。
Bafilomycins：一类来自微生物、动物细胞和植物细胞的膜 ATPase 抑制剂
在原核生物和真核生物中，大多数已鉴定的离子泵 ATPase 属于以下三种结构类型之一。（i）F1Fo ATPase（F 型）存在于线粒体内膜（2）、叶绿体类囊体膜（3）和细菌细胞质膜（4）中。（ii）E1E2 ATPase（P 型）存在于真菌（5）、植物（6）和动物的细胞质膜中[包括 Na'，K4-ATPase（7）和 H +，K + -ATPase（8）]，以及肌细胞的肌浆网（Ca 2+-ATPase）（9）和细菌细胞质膜（K+-ATPase）（10，11）。 (iii) 已鉴定出第三类 ATPase（V 型），并从真菌和植物液泡（参考文献 12 及其中的参考文献）、包被囊泡（13、14）和嗜铬颗粒（15、16）的膜中部分纯化。正如 Mellman 等人（17）所建议的，我们使用术语“液泡 ATPase”来指代第三类 ATPase。F1Fo ATPase 通常使用 H+ 的电化学梯度（18）或偶尔使用 Na+ 梯度（19）来合成 ATP。这种类型的酶也表现出 ATPase 活性，在某些情况下仅在用蛋白酶活化后才表现出 ATPase 活性（20）。叠氮化物和 N,N'-二环己基碳二酰亚胺可抑制 F1Fo ATPase 的酶活性；寡霉素也可抑制线粒体 ATPase（21）。在 E1E2 ATPases 中，ATP 水解释放的能量与阳离子跨膜转运偶联。酶循环通过构象状态，包括形成磷酸化中间体。酶活性不受叠氮化物或寡霉素的影响，但被钒酸盐特异性抑制，在大多数情况下被 N-乙基马来酰亚胺和异硫氰酸荧光素抑制，而对于 Na4 ,K4-ATPase，则被乌巴因抑制 (5-11)。液泡 ATPases 似乎会水解 ATP，产生质子梯度，用于酸化细胞内区室 (12、17、22)。这组 ATP 酶因其抑制剂特异性而与其他两组 ATP 酶区分开来。液泡 ATPase 不受叠氮化物、寡霉素、钒酸盐或乌巴因的抑制。相反，
芳香酶抑制剂：从艺术状态到临床开放问题的旅程
乳腺癌是女性死亡的主要原因。在治疗这种疾病方面已取得了巨大进步，芳香酶抑制剂（AIS）已被认为是基石。它们的特征是高效率和低毒性。作者回顾了可用文献和定义的状态AI管理。这项研究旨在帮助临床医生在日常临床实践中同样权衡患者的需求和疾病控制率的需求。今天，AIS在治疗激素受体阳性乳腺癌中起着核心作用。 在这项研究中，专家小组回顾了有关AIS使用的文献，讨论了它们在乳腺癌的各个方面的使用，从乳腺癌前和绝经后早期乳腺癌到转移性乳腺癌，以及其有关效率和毒性的管理。 鉴于在改善日常临床实践中的生存方面取得的出色结果，临床医生需要解决他们对治疗持续时间的担忧以及对骨骼健康，心血管系统和代谢的不利影响。 目前，除了癌症治疗外，患者的参与对于改善依从性和支持患者的生活质量至关重要，尤其是在选定的患者中，例如接受扩展辅助疗法或与靶向疗法结合的患者。 对现代技术的描述提供了为这一重要目标做出贡献的描述。今天，AIS在治疗激素受体阳性乳腺癌中起着核心作用。在这项研究中，专家小组回顾了有关AIS使用的文献，讨论了它们在乳腺癌的各个方面的使用，从乳腺癌前和绝经后早期乳腺癌到转移性乳腺癌，以及其有关效率和毒性的管理。鉴于在改善日常临床实践中的生存方面取得的出色结果，临床医生需要解决他们对治疗持续时间的担忧以及对骨骼健康，心血管系统和代谢的不利影响。目前，除了癌症治疗外，患者的参与对于改善依从性和支持患者的生活质量至关重要，尤其是在选定的患者中，例如接受扩展辅助疗法或与靶向疗法结合的患者。对现代技术的描述提供了为这一重要目标做出贡献的描述。
使用细胞膜囊泡开发新的癌症免疫治疗制剂-AMED
Research group including Professor Kagotani Yuki and Specialized Lecturer Ito Yusuke, Department of Cancer Immunology, Keio University School of Medicine, has successfully developed nanoparticle-sized cell membrane vesicles that activate immune cells and attack cancer as a new treatment for cancer, through collaboration with Associate Professor Ota Seiichi of the University of Tokyo, and Chito Oneyama, Head of the Department of Oncology Control at Aichi癌症中心。
病例报告：使用全面的心胸MRI方法与免疫检查点抑制剂相关的肌毒性监测：临床病例的见解
在全球范围内，5.1至12.4％的艾滋病毒（PLWH）患者也患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）共感染（Leumi等，2020）。最常见的抗逆转录病毒疗法（ART）用于治疗HIV/ HBV共感染的个体是替诺福韦富马酸（TDF）或Tenofovir alafenamide（TAF）与Lamivudine（3TC）或Emtritoitabine（FTC）的组合。由于其对HBV和HIV-1感染的双重活性，它改善了HBV病毒血症的控制并降低了肝纤维化和耐药性（Boyd等，2021； Ryom等，2022）。与慢性HBV单感染相比，HBV患者的HIV速度加快了慢性HBV向肝脏肝硬化，肝细胞癌（HCC）或末期肝病的发展（Singh等，2017; Kouame; Kouame ́等，2018）。乙型肝炎表面抗原（HBSAG）的丧失，无论是否有或不发育表面抗原的抗体，通常都被认为是功能性治愈方法，是慢性肝炎B（CHB）感染的最终治疗目标（欧洲肝脏研究协会，肝脏研究协会，2017年； Martin等，20222222222年）。尽管如此，这种结果仅在少数患者中得以实现（Zhou等，2019； Hsu等，2021； Hsu等，2022）。最近，许多研究表明，与患有慢性HBV一单位抗逆转录病毒疗法（CART）的HIV/HBV共感染的个体中，HBSAG血清清除率更高，与患有慢性HBV一单位疗法的人进行了抗逆转录病毒疗法（CART）（CART）（YEO等人，2019年； Audsley等，2020; Chihihota; Chihota et and，2020;此外，我们探讨了临床变量与此结果的关联。然而，关于HBSAG下降的研究和在HIV/HBV共感染中影响其的因素的研究有限。必须理解与患有HIV/ HBV共感染的个体中HBSAG丢失有关的潜在预测因子和生物标记。这将增强我们对HIV/HBV共感染的潜在机制的理解，并有可能帮助医生制定更有效的治疗策略。在本文中，我们对HIV/HBV共感染的个体开始了购物车后对HBSAG损失进行了前瞻性检查。
PD-1 抑制剂为基础的一线治疗的有效性......
结果：总体而言，本研究纳入的 105 例患者经过 28.0 个月的随访，客观缓解率 (ORR) 为 30.5%，疾病控制率 (DCR) 为 89.5%，2 例 (1.9%) 达到完全缓解 (CR)。中位无进展生存期 (mPFS) 为 9.0 个月，中位总生存期 (mOS) 为 22.0 个月。根据单变量和多变量分析，良好的 OS 与东部肿瘤协作组体能状态 (ECOG PS) 为 0 – 1 的患者相关。此外，在人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性的 MGC 患者中，正常的基线癌胚抗原 (CEA) 水平以及 PD-1 抑制剂与化疗和曲妥珠单抗的联合使用独立地预测了更长的 PFS 和 OS。然而，微卫星不稳定/错配修复 (MSI/MMR) 状态和 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 感染状态与 PFS 或 OS 延长没有显著相关性。
碳酸酐酶抑制剂U-104抑制肿瘤进展
摘要：U-104是一种有效的碳酸酐酶（CAS）的抑制剂，已显示为几种人类癌症类型的潜在抗肿瘤药物。但是，U-104的下游机制及其在舌鳞状细胞癌（TSCC）中的功能尚不清楚。既没有证实U-104的抗肿瘤效应是否取决于Ca 9和Ca 12。在这项工作中，我们发现了通过RNA测序调节的差异表达的基因（DEG）和电势细胞过程。与细胞死亡相关，细胞增殖，迁移和对药物细胞过程的反应是最高的GO（基因本体学）过程，这与观察到的TSCC 15细胞中U-104治疗的生物学作用一致。此外，Ca 9或Ca 12的敲低（KD）完全消除了对细胞迁移，细胞死亡和临界DEG表达的影响。全部，我们的研究提出了在转录组水平上U-104的调节机制，并证明了u-104的抗肿瘤功能取决于TSCC中Ca 9和Ca 12。我们的发现扩展了有关U-104抗肿瘤功能的当前知识，并为TSCC提供了潜在的治疗选择。关键字：碳酸酐酶抑制剂； U-104; Ca 9; Ca 12;舌鳞状细胞癌CLC编号：R 739。86文档代码：
使用以 Morgan 指纹为特征的深度神经网络模型预测 ErbB 抑制剂的结合亲和力
ErbB 受体家族（包括 EGFR 和 HER2）在细胞生长和存活中起着至关重要的作用，并与乳腺癌和肺癌等各种癌症的进展有关。在本研究中，我们开发了一个深度学习模型，使用基于 SMILES 表示的分子指纹来预测 ErbB 抑制剂的结合亲和力。每种 ErbB 抑制剂的 SMILES 表示均来自 ChEMBL 数据库。我们首先从 SMILES 字符串生成 Morgan 指纹，并应用 AutoDock Vina 对接来计算结合亲和力值。根据结合亲和力过滤数据集后，我们训练了一个深度神经网络 (DNN) 模型来根据分子指纹预测结合亲和力值。该模型取得了显著的性能，训练集上的均方误差 (MSE) 为 0.2591，平均绝对误差 (MAE) 为 0.3658，R 平方 (R²) 值为 0.9389。尽管在测试集上性能略有下降（R² = 0.7731），但该模型仍然表现出强大的泛化能力。这些结果表明深度学习方法对于预测 ErbB 抑制剂的结合亲和力非常有效，为虚拟筛选和药物发现提供了宝贵的工具。
ESR1突变驱动对ER+乳腺癌中CDK4/6抑制剂的抗性
图3。（a）MCF7_ESR1 WT，MCF7_ESR1 Y537S和MCF7_ESR1 D538G细胞用9浓度的palbociclib±雌激素剥夺（E2-）或1 nm fulvesterant处理。治疗6天后，通过曲面测定法测量细胞活力。（b）MCF7_ESR1 WT的肿瘤生长（n = 12），MCF7_ESR1 Y537S（n = 8）或MCF7_ESR1 D538G（N = 8）异种移植物在卵巢肌切除术中。小鼠用车辆或50mg/kg Palbociclib P.O.持续4周。（c）在（b）中描述的肿瘤处理结束时肿瘤体积的折叠变化的比较。（d）（b）中肿瘤的IHC染色定量。数据代表平均值±SD；使用Dunnett的事后测试使用单向方差分析进行统计分析。