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Abdala COVID-19 疫苗的结构和功能糖基化
Abdala 是一种由毕赤酵母生产的 COVID-19 疫苗，基于 SARS-CoV-2 刺突的受体结合域 (RBD)。Abdala 目前已获准在多个国家使用，临床试验证实了其在预防重症和死亡方面的安全性和有效性。尽管毕赤酵母被用作基于蛋白质的疫苗的表达系统，但酵母糖基化在免疫原中仍然基本未被表征。在这里，我们表征了 N-糖结构及其在 Abdala 上的附着位点，并展示了与等效的哺乳动物衍生 RBD 相比，酵母特异性糖基化如何降低与 ACE2 受体和受体结合基序 (RBM) 靶向抗体的结合。受体和抗体结合的减少归因于 N-糖基化导致的构象动力学变化。这些数据强调了糖基化在疫苗设计中的关键重要性，并展示了单个糖如何通过蛋白质结构动力学影响宿主相互作用和免疫识别。
Marion Schuller ADP-核糖基化细菌免疫...Marion Schuller ADP-核糖基化细菌免疫...
ADP-核糖基化信号传导是真核生物和原核生物免疫反应的一部分。在真核生物的病毒感染后，ADP-核糖基化被干扰素诱导的ADP-核糖基转移酶（“抗病毒PARP”）催化，从而导致产生促炎的抗病毒细胞因子来抑制病毒复制。然而，由SARS-COV-2等病毒编码的病毒大域已进化为抵消PARP介导的反应，从而代表了有希望的抗病毒药物靶标。在我的演讲中，我将介绍我们在SARS-COV-2上的合作工作，以发现和开发NSP3宏大域小分子抑制剂。在原核生物中，ADP-核糖基化用于种间相互作用，包括噬菌体和相应宿主之间的冲突。我的研究重点关注与此类冲突有关的新型酶系统的结构和生化特征。dartg是使用ADP-核糖基化的首次发现的毒素 - 抗毒素系统，并且在包括全球病原体在内的多种原核生物中发现。我将介绍有关迄今为止已知的DARTG家族的发现，以及DARTG2在结核分枝杆菌生长中的作用。
人参皂苷Rg3靶向PD-L1糖基化增强非小细胞肺癌的抗肿瘤免疫力
肺癌是全球最常见的癌症死亡原因，近 85% 的肺癌患者被确诊为非小细胞肺癌 (NSCLC)，包括肺鳞状细胞癌和肺腺癌 (1,2)。肺癌是一种异质性疾病，具有复杂性，因此了解控制恶性进展的潜在机制对于获得更好的患者预后至关重要。NSCLC 中最常见的基因变异是克尔斯滕大鼠肉瘤 (KRAS) 和表皮生长因子受体 (EGFR) 基因，这些基因导致某些靶向抑制剂的耐药性 (3,4)。随着免疫疗法的发展，肺癌的治疗已从使用细胞毒疗法转变为一系列靶向疗法或免疫疗法，例如免疫检查点阻滞剂，如针对程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 或程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的单克隆抗体药物。尼沃单抗、派姆单抗和阿特珠单抗已被用作临床治疗非小细胞肺癌的标准疗法（ 5 – 7 ）。尽管 PD-1/PD-L1 阻断疗法已显示出显著的临床益处，但由于 PD-L1 的表达和 T 细胞的浸润，反应率仍然不高（ 8 ）。PD-L1 是一种 33 kDa 跨膜蛋白，可与 PD-1 结合以抑制 T 细胞增殖和功能（ 9 , 10 ）。PD-L1 广泛表达于各种细胞类型，包括上皮细胞、内皮细胞、巨噬细胞和中性粒细胞。 PD-L1在NSCLC中的上调已得到充分研究，典型的PD-L1上调机制主要包括JAK-STAT-IRF1/TLR4/MAPK/PI3K信号通路转录上调PD-L1（10，11）。然而，最近的研究发现PD-L1还有多种翻译后修饰来调节其稳定性和功能，包括磷酸化、糖基化和多泛素化（12）。其中，PD-L1的糖基化对调节PD-L1的稳定性和PD-1的相互作用至关重要。PD-L1通常在N35、N192、N200和N219位点发生N连接糖基化（13）。一旦PD-L1被糖基化，它就会保护PD-L1免于降解，从而促进蛋白质的稳定性。事实上，非糖基化形式的PD-L1在细胞中会迅速发生蛋白质降解，这为临床管理提供了新的治疗策略。有趣的是，多项研究表明，PD-L1在肿瘤中高度糖基化，包括乳腺癌、肝细胞癌和黑色素瘤（13-16）。此外，Lee等人发现PD-L1的N连接糖基化阻碍了抗体的识别，从而部分解释了使用相同检查点阻断疗法时患者之间的不同结果（14）。因此，针对PD-L1的糖基化可能为基于免疫的抗肿瘤疗法提供新的见解。人参皂苷Rg3是人参皂苷中的活性成分，具有抗炎、抗肿瘤、抗感染等多种药理作用（17-19）。值得注意的是，Rg3已被公认为可以增强NSCLC的治疗，包括吉非替尼和埃克替尼（20）。Rg3还可以增强抗肿瘤免疫力，但其潜在机制尚不清楚。因此，我们假设Rg3可能对PD-L1糖基化的调节有影响。在本研究中，我们首先证实了NSCLC中PD-L1的糖基化，并评估了Rg3的作用。我们接下来揭示了EGFR-
CD13的癌症特异性糖基化影响其在临床前癌组织中的检测和活性
总结利用癌症和非癌组织之间的差异为抗癌药物定位的新机会。 CD13是一种重度糖基化蛋白，是一个典型的例子，在癌症药物发现中具有重要的未经临床潜力。 尽管在癌症中表达高表达和活性，但在许多正常组织中也表达了CD13。 在这里，我们报告了跨组织CD13的差异组织糖基化，并在第一次证明了CD13在促晶癌组织中CD13的性质和模式与正常组织相比与众不同。 我们确定了CD13的癌症特异性O-糖基化，这在癌症模型中有选择地阻止其检测，但在正常组织中却没有。 此外，观察到癌症表达的CD13的代谢活性至关取决于其独特的糖基化。 因此，我们的数据证明了离散的癌症特异性CD13糖型的存在，并提出了癌症特异性CD13糖型，作为有效癌症靶向癌症治疗的临床上有用的靶标。总结利用癌症和非癌组织之间的差异为抗癌药物定位的新机会。CD13是一种重度糖基化蛋白，是一个典型的例子，在癌症药物发现中具有重要的未经临床潜力。尽管在癌症中表达高表达和活性，但在许多正常组织中也表达了CD13。在这里，我们报告了跨组织CD13的差异组织糖基化，并在第一次证明了CD13在促晶癌组织中CD13的性质和模式与正常组织相比与众不同。我们确定了CD13的癌症特异性O-糖基化，这在癌症模型中有选择地阻止其检测，但在正常组织中却没有。此外，观察到癌症表达的CD13的代谢活性至关取决于其独特的糖基化。因此，我们的数据证明了离散的癌症特异性CD13糖型的存在，并提出了癌症特异性CD13糖型，作为有效癌症靶向癌症治疗的临床上有用的靶标。
遗传的糖基磷脂酰肌醇缺陷型
遗传的糖基磷脂酰肌醇缺乏症（IGDS）是一组稀有的多系统疾病，由糖基磷脂酰磷脂酰肌醇锚固途径（GPI-AP）基因引起的致病变异引起。尽管将至少31个GPI-AP基因与人类神经遗传疾病相关联，但先前的报道仅限于单个基因，而无需考虑整个GPI-AP，并且自然历史数据有限。在这项跨国回顾性观察性研究中，我们系统地分析了来自75个具有IGD的75个独特家庭的83个个体的分子谱，典型特征和自然历史，其中包括70个新的重新分配个体；迄今为止最大的单一队列。核心临床特征是发育延迟或智力障碍（DD/ID，90％），癫痫发作（83％），低胞菌（72％）和运动症状（64％）。预后和生物学意义的神经影像学特征包括脑萎缩（75％），小脑萎缩（60％），call骨异常（57％）和中央段段段的对称限制扩散（60％）。61个个体具有多系统参与，包括胃肠道（66％），心脏（19％）和肾脏（14％）异常。尽管在82％中欣赏了畸形的特征，但没有单个畸形特征的患病率> 30％，表明表现型异质性很大。均可为所有个人提供后续数据，其中15个在撰写本文时已去世。发作发作时的中位年龄为6个月。四十个人患有棘手的Epi Lepsy。大多数人经历了延迟或缺席的语音（95％），运动延迟，非ambalanceGPIAP的合成阶段基因中具有变异的个体比在经跨动力酶中具有变异的个体和GPIAP的重塑阶段基因的癫痫发作时间明显短（p = 0.046）。
遗传性糖基磷脂酰肌醇缺乏症的临床和遗传谱
遗传性糖基磷脂酰肌醇缺乏症 (IGD) 是一组罕见的多系统疾病，由糖基磷脂酰肌醇锚定通路 (GPI-AP) 基因的致病变异引起。尽管至少 31 个 GPI-AP 基因中有 24 个与人类神经遗传疾病相关，但先前的报道仅限于单个基因，未考虑 GPI-AP 的整体情况，且自然史数据有限。在这项跨国回顾性观察研究中，我们系统分析了来自 75 个独特家族的 83 名 IGD 患者的分子谱、表型特征和自然史，其中包括 70 名新报告的个体；这是迄今为止最大的单一队列。核心临床特征是发育迟缓或智力障碍（DD/ID，90%）、癫痫发作（83%）、肌张力低下（72%）和运动症状（64%）。预后和生物学意义显著的神经影像学特征包括脑萎缩（75%）、小脑萎缩（60%）、胼胝体异常（57%）和中央被盖束对称性弥散受限（60%）。61例患者有多系统受累，包括胃肠道（66%）、心脏（19%）和肾脏（14%）异常。虽然82%的患者出现畸形特征，但没有一种畸形特征的患病率超过30%，这表明存在显著的表型异质性。所有患者的随访数据均已获得，其中15例在撰写本文时已死亡。癫痫发作时的中位年龄为6个月。携带GPI-AP合成期基因变异的个体，其癫痫发作时间显著短于携带转酰胺酶和重塑期基因变异的个体（P = 0.046）。40例患者患有难治性癫痫。大多数患者（95%）出现言语迟缓或失语，以及运动迟缓（需非救护车辅助）
高级糖基化终端产品引起的阿尔茨海默氏病及其新型治疗方法：全面的评论
高级糖基化终产物（年龄）积聚在大脑中，导致神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病（AD）。AD的病理生理受到年龄的受体的影响和Toll-Hody Foceor 4（TLR4）。蛋白质糖基化通过一系列复杂的反应导致不可逆转的年龄，涉及Schiff碱的形成，Amadori反应，其次是Maillard反应，后者会导致脑葡萄糖代谢异常，氧化应激，氧化功能不良，氧化功能不良，线粒体不良，斑块沉积和神经元死亡。淀粉样斑块和其他刺激激活巨噬细胞，这些巨噬细胞是AD发育中至关重要的免疫细胞，触发炎症分子的产生，并促进该疾病的发病机理。AD的风险因动脉粥样硬化，痴呆，高龄和2型糖尿病性麦芽菌（DM）的风险因素增加了一倍。随着个体的年龄，由于糖氧化酶水平降低和年龄累积的增加，神经系统疾病（例如AD）的流行率增加。胰岛素在蛋白质的作用上影响了AD样TAU磷酸化和淀粉样β肽清除的标志，从而影响脂质代谢，炎症，血管反应性和血管功能。高运动组框1（HMGB1）蛋白是神经炎症反应的关键引发剂和激活因子，与神经退行性疾病（如AD）的发展有关。发现TLR4抑制剂可改善记忆力和学习障碍并减少β积累。饮食和生活方式的改变也会减慢广告的进展。需要针对年龄相关途径的新的治疗方法。对抗糖化剂，晚期糖基化终产物（RAGE）抑制剂的受体和破损的治疗研究为干预策略提供了希望。
木糖基转移酶凸起和孔工程，以化学操纵哺乳动物细胞的蛋白聚糖
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未获得同行评审证书）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本发布于2024年6月27日。 https://doi.org/10.1101/2023.12.20.572522 doi：Biorxiv Preprint
PARP酶和单ADP-核糖基化
PARP家族的ADP-核糖基转移酶包括一组细胞中具有各种调节功能的酶，范围从DNA损伤修复到控制细胞周期进展和免疫反应。多年来，这些知识导致使用PARP1/2抑制剂作为治疗卵巢，泛氧化，前列腺和乳腺癌治疗的主要药物策略，并在编码涉及DNA修复机制的蛋白质的基因中持有突变（合成六）。同时，过去十年在理解受单ADP-核糖基调节的细胞途径方面取得了重大进展，在开发新型选择性化合物以抑制那些赋予具有单ADP-核糖基化活性的parps的细胞中。本综述着重于癌症领域的进展，深入研究了有关酶的一部分（干扰素刺激的PARP）在癌症进展中的作用的最新发现。
通过胰岛炎中的脂质信号传导ADP-核糖基水解酶ARH3对β细胞死亡调节
大多数能量消耗的组成部分（24小时EE，参见和RMR），针对FFM进行了调整，T1D的参与者比对照组的参与者更高，除了TEF（图。1a）。与对照组相比，T1D成年人的BMR具有更高的BMR趋势，而对照组没有统计学意义（p = 0.052）。针对人体组成和RER调整的底物氧化速率在组之间相似（图。1B和1C）。PAL之间的群体相似；虽然，总活动时间和水疗中心显着差异（图1d）。Differences in 24-EE and RMR between participants with T1D and controls remained significant after adjusting for SPA and body composition (24-EE = 8,481 ± 105 kJ/day (2,026 ± 25 kcal/day) vs. 8,079 ± 105 kJ/day (1930 ± 25 kcal/day), respectively, P = 0.0126; RMR = 7,150 ± 134 kJ/天（1,708±32 kcal/day）vs 6,568±142 kJ/天（分别为1,569±34 kcal/day），p = 0.0076）。男性的某些成分24-H EE和底物氧化高于女性。 BMR（男性= 7,355±213 kJ/天（1,757±51 kcal/day）与女性= 6,446±201 kJ/day（1,540±48 kcal/day））和RER RMR（男性= 0.878±0.009 vs. femals = 0.878±0.009 vs. femals = 0.846±0.846±emales;但是，24小时的底物氧化速率