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通过定向进化和计算建模构建富含 sp3 的多环化合物的生物催化策略
在 MD 轨迹中，分子重新定向，使得噻吩环位于血红素环 C 上方（1a 中为环 B），并且甲氧基的极性氧原子指向溶剂（图 6c）。相反，使用 6Me 取代的底物（2j）的 MD 模拟显示苯并噻吩环深深嵌入酶口袋中并远离溶剂（图 6c），其构象与底物 1a 和 5-OMe 底物不同。通过实验，酶对这些底物的活性遵循 2f（5-OMe）> 1a> 2j（6-Me）的顺序（图 3a）。由于该趋势与 MD 模拟确定的相应 TS 中苯并噻吩环对溶剂的暴露程度相关，我们假设底物
新的噻唑基吡唑啉衍生物作为潜在的双EGFR/HER2抑制剂：设计，合成，抗癌活性评估和计算机研究
摘要：一系列新系列的噻唑基吡唑啉衍生物（4A - D，5A - D 6A，B，7A - 7A - D，8A，B和10A，B）通过噻唑和吡唑啉部分的组合设计和合成，从关键建筑物的组合组合，从关键建筑物开始，从吡唑啉甲氨基甲甲基甲酰胺（1A）（1A）（1A）（1A）（1A）（1A）。这十八种衍生物的设计按预期的EGFR/HER2双重抑制剂设计。使用乳腺癌MCF-7细胞系评估了开发化合物在抑制细胞增殖中的效率。在与Lapatinib（IC 50 = 5.88 µM）相比，新合成的噻唑基-吡唑啉在新合成的硫基酚基吡唑啉，化合物6a，6b，10a和10b中表现出有效的抗癌活性，IC 50 = 4.08、5.64、3.37和3.54 µm。此外，还以最多的细胞毒性化合物（6a和6b）向EGFR和HER2进行酶法测定，以证明其双重抑制活性。他们揭示了与Lapatinib（IC 50 = 0.007和0.018 m）相比，他们分别揭示了具有IC 50 = 0.024和0.005 µM IC 50 = 0.024和0.005 µm的EGFR的有希望的抑制作用。分别通过在G1和G1/S相处阻止MCF-7细胞系的细胞周期来诱导6A和10A诱导凋亡。对有希望的候选6A和10A的分子建模研究表明，它们与至关重要的氨基酸形成了EGFR和HER2抑制的重要结合，从而支持了体外测定结果。此外，对研究中的化合物进行了ADMET研究预测。
新型小分子 MDM2 抑制剂的设计和计算机模拟研究
摘要：蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 在许多疾病状况中起着核心作用。因此，靶向和调节 PPI 是治疗疾病的有效方法。癌症也是由于蛋白质-蛋白质相互作用而产生的。在癌症中，肿瘤抑制因子 p53 蛋白被 MDM2 蛋白抑制。p53 蛋白调节细胞周期和细胞凋亡。p53-MDM2 蛋白之间的相互作用导致 p53 功能的抑制。通过这种相互作用，MDM2 降解并抑制 p53 蛋白。因此，靶向和抑制 p53-MDM2 相互作用来治疗癌症是合理的方法。通过用药物靶向这种相互作用，我们可以选择性地杀死癌细胞而不是正常细胞。最近，许多研究人员和制药公司已经报道了 p53-MDM2 相互作用抑制剂药物。并且有几种药物进入了临床试验。在这项研究中，一种新型的 1,2,4-三唑基分子被设计为 MDM2 抑制剂并进行了计算机研究。我们设计了新型化合物 01 和 Lead 1a。在这项工作中，对 Lead 1a 和参考化合物（Nutlin 3a、RG7112）进行了计算机模拟研究。对新型 1,2,4-三唑基 Lead 1a 和参考化合物进行了分子对接研究。发现 Lead 1a 的对接得分优于 Nutlin 3a 并且接近 RG7112。对接研究还确定了各种可能的构象和结合亲和力值。这些结果表明 Lead 1a 是一种潜在的 MDM2 抑制剂和抗癌剂。
FIT-001：单独的Farnesyl转移酶抑制剂KO-2806的1期临床试验或作为晚期实体瘤的组合疗法的一部分
NCT06026410）（图1）。•在全球50个地点，将大约270名患者进入1A和1B阶段。•第1A期（剂量升级）由三个具有特定资格标准的武器组成。•基于1A阶段的新兴数据，可以为每种单一疗法，CCRCC组合和NSCLC组合探索多达两个PD队列。- 在每个队列中，可能会招募6至12名患者；在筛查和第21天进行配对的新鲜肿瘤活检将是必须的。•截至2024年3月9日，武器1和2正在招募；预计到2024年中期，ARM 3的第一个患者剂量预计。•在1B期（剂量扩张）中，患者将接受Cabozantinib（CCRCC）或Adagrasib（在NSCLC中）的KO-2806的建议2期2剂量（RP2D），或者如果确定了两个潜在的RP2DS用于组合治疗。•也可以考虑其他组合臂。
51122-002：电力系统可靠性加强项目
1。项目区包括斯里兰卡五个省的十个行政区；西部省份（科伦坡，甘帕哈和卡卢塔拉地区），三个在南部省份（加勒，马塔拉和汉巴托塔地区），西北省西北省（普塔拉姆和库鲁纳加拉地区），一个地区，一个地区，一个地区，位于萨巴拉加木马省（拉特纳普拉拉区）和中央公元（萨巴拉加木马）和北部地区和北部地区（Antnapura）（Antnapura）（Antnapura）（Annuraduraduraduraduraduradurad）。A.输出1A- CEB传输网络2。输出1A包括一条传输线，五个Lilo（线路线）线，六个新的GSS，三个现有的带有海湾扩展名的GSS，现有GSS的电池储能系统（BESS）的安装以及在12个现有的GSS/fermations（SS）安装的保护面板（SS）表1：项目的输出1a中的子标记列表
2021健康咨询＃2
本健康咨询提供有关谁有资格在纽约市获得COVID-19的最新信息，以及符合条件的人可以接种疫苗的人。In addition to everyone in New York State (NYS)'s COVID-19 vaccination Phase 1a group, people in the following select groups of Phase 1b are eligible to be vaccinated starting today: people aged 75 years or older, first responders and support staff of first responder agencies, corrections staff, pre-K to grade 12 teachers and staff, group childcare providers and staff, public transit workers, public-facing grocery store workers,面对面的大学讲师以及集团无家可归者庇护所的居民和高危人员。卫生保健工作者和1A期的其他人应继续优先考虑疫苗接种。有关合格组的完整列表和其他详细信息，请参见附录1（阶段1A）和2（阶段1B）。
D1460范围
• BS EN 60839-compliant • 9A maximum output • 1A constant current battery charging • 9 switched 1A outputs protected by PTC resettable fuses with fuse monitoring • Outputs can be connected in parallel for higher current loads • Individual output switching selected by jumper link • Outputs can be divided into two separate switched groups and an ‘always-on' group • Group switching by applying a positive voltage to three control inputs • Group 1 and group 2 can be switched individually with an ‘all groups switched-off' override • All outputs protected from inductive load transients • Current limited 1A constant current battery charging • Fully protected battery charging circuit • Battery health impedance testing and reporting • Battery presence detection • PSU operation and status monitoring • Over-voltage shutdown protection • Individual PSU fault, Battery fault and AC power fault outputs • On board 16-LED status display • External LED \ OK indicator Battery充电输出电池充电电路提供了1A恒电流输出，旨在在24小时内充电24AH或较小至80％的电池。输出是短路，超载和反向极性连接的。PSU确定指示器和交流故障继电器
密歇根州共同-19疫苗接种临时优先级指南
阶段1B：75岁或以上的人，关键基础设施中的前线重要工人以及1A期未涵盖的聚集环境中的居民。A组：75岁或以上的人未涵盖1A期。这包括在1A阶段未达到的聚集环境中的那些。B组：优先考虑工作角色经常或强烈暴露的一线工人，并且由于工作的性质，无法维持社会距离。例如，第一响应者可能必须在回应中亲自接触其他人，而托儿服务提供者在照顾身体需求时不能保持与孩子的社交距离。根据CDC指南，疫苗接种人员和被监禁/被拘留的人，因为共同增加了疾病的风险。特定的优先类别为：
sartorius细胞和基因治疗峰会
上午10:00上午11:00 apope opote 1a：通过利用实验和高通量自动化生物反应器的全面设计，通过利用全面的AAV生产平台的干细胞疗法动手疗法的开发，上午10:00上午11:00 apope opote 1a：通过利用实验和高通量自动化生物反应器的全面设计，通过利用全面的AAV生产平台的干细胞疗法动手疗法的开发