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员工评论
• 如果获得批准，拟议项目将于 2024 年 7 月开始在拟议的三个县服务区提供服务。 • 这家新成立的临终关怀机构的四位所有者中的三位，David Turner、Andre L. Lee 和 Reverand Sandy McClain，共同拥有 Heart and Soul Hospice, LLC 的所有权，该公司于 2021 年 1 月在戴维森、罗伯逊和卢瑟福县获得临终关怀服务提供商许可，然后于 2023 年 8 月扩展到萨姆纳、威廉姆森和威尔逊县。 • 申请人提议成立一个新实体 Heart N Soul Hospice Memphis，该实体独立于中田纳西州实体，一位新所有者 Tracy Wood 被纳入所有权集团。 • 申请人的三位负责人居住在田纳西州，但目前均不在拟议项目的服务区内。申请人表示，它将利用其在中田纳西州运营临终关怀机构的经验，该机构的目标人群与拟议项目相同，即非裔美国临终关怀患者。 • 申请人表示，其已成功服务了比中田纳西州许多现有临终关怀机构更大的少数族裔患者群体，并将在此基础上为费耶特、谢尔比和蒂普顿县项目服务区内可能更大的少数族裔人口提供服务。 • 申请人将与 Healthcare First 合作，监控和分析其质量保证和绩效改进计划。 • 申请人在回答补充材料 #1、问题 #13、第 13 页和第 14 页时列出了其与服务区内特定社区机构、信仰社区实体和医疗保健提供者的现有关系。 • 申请人表示，其面向非裔美国人社区的推广策略将包括非传统小型企业媒体（广播和印刷品）、参与当地民间组织、聘请非裔美国人专业人士担任领导和人员配备角色，并引入独特的计划，包括终末期心脏病护理计划、终末期肾病计划和痴呆症计划，申请人在中田纳西州的附属机构已被接受参与该计划，称为 CMS 创新中心 GUIDE 计划，指导改进的痴呆症体验模型。 • 请参阅第 6 页和第 7 页的申请项目 1E 以及第 13 页的补充 #1、问题 #13，了解申请人的执行摘要概述，其中包括项目描述、所有权、服务领域、现有的类似服务提供商、项目成本和人员配备。同意日程：□ 是 √ 否
#LiverCancerSummit easl.eu/lcs2024
OS-1 组蛋白 H1.4 乳酸化激活 MZF1 促进肝细胞癌进展 安娜·阚 1，黄叶星 1，赖志成 1，何敏科 1，石明 1 1 中山大学肿瘤防治中心，广州，中国 电子邮件：annakan@sysucc.org.cn 背景与目的：细胞内乳酸诱导的核心组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）驱动致癌过程。在本研究中，我们探讨 Kla 对组蛋白 H1.4 的调控以及其对致癌基因 MZF1 和肝细胞癌进展的调控。 方法：进行 ChIP-seq、ATAC-seq、RNA-seq 和 snRNA-seq 的交叉分析，以在肝癌细胞系和患者样本中寻找 Kla 靶基因。分选出 MZF1 并用 ChIP PCR 进行验证。然后构建了体外和体内实验来验证Kla和MZF1对HCC行为的作用。采用DNA pull down分析结合质谱技术来寻找MZF1的上游调节剂。识别了组蛋白H1.4，并通过ChIP PCR识别其与MZF1启动子区的直接结合。利用RNA-seq和scRNA-seq数据来搜索MZF1的下游通路。结果：对有肺转移（M1）或无肺转移（M0）的HCC患者的肿瘤活检样本进行单核RNA测序。鉴定出14个HCC细胞簇（图1A）。调节葡萄糖稳态、碳水化合物稳态、调节糖酵解过程和正向调节Wnt信号通路的通路在M1组特异性簇中富集（图1B）。因此，检查了糖酵解产物乳酸和乳酸刺激的Kla的影响。细胞功能实验显示乳酸可以增强细胞迁移（图1C）和侵袭（图1D），而乳酸抑制剂则抑制细胞功能（图1E、1F）。构建体内模型，结果与体外实验一致（图1G-1L）。随后进行多组学分析，揭示乳酸刺激的Kla的下游调控，唯一重叠的靶点为MZF1（图1M、1N）。WB结果显示在HCC细胞系（图1O、1P）和体内模型（图2B、2C）中，MZF1在乳酸和葡萄糖处理后增加，在OXA和DCA处理后降低。CUT和Tag qPCR验证了Kla在MZF1启动子区的结合（图2A）。质谱结果显示组蛋白H1.4是MZF1 DNA的直接结合蛋白（图2D）。 CUT和Tag qPCR对突变的H1.4残基进行检测，证实了其与MZF1启动子区的结合，其中K90残基的突变最为显著（图2E）。富集分析表明，在136个差异基因中，Wnt信号富集（图2F，2G）。乳酸和/或FX-11处理的HCC细胞的WB结果（图2H，2I）也证实了这一点。结论：我们发现了乳酸刺激Kla对HCC转移的潜在机制。组蛋白H1.4乳酸化直接结合在MZF1启动子区可能有助于其活化，促进HCC细胞的增殖和转移（图2J）。图：
情绪稳定器的附录处理副作用认知副作用文献结论 div>
证据结论水平和来源3的情绪稳定器中的轻度甲状腺功能减退症可以改善认知缓慢。c dols，2013年第4级专家认为，多巴胺激动剂和对手可以改善儿童和青少年执行职能的疾病。d hosenbocus，2012级2，最高尼拉美酸盐的认知副作用很可能会在治疗过程中降低。b Deaton，2014年3级有迹象表明，混乱主要发生在丙戊酸和61-80岁的丙戊酸治疗的第1周内发生。此副作用是可逆的。c nanau，2013年级别2，左旋多氨酸可能有效地治疗丙戊酸高症（其他事项b Mock，2012年级别的4级专家认为，L-肉碱，乳olose或新霉素可以帮助先前的酸降低瓣膜诱导的高妈妈脑病（包括认知障碍和镇静）。d Chang，2011年其他考虑认知副作用 - 在文献中，多巴胺激动剂和拮抗剂是在儿童和青少年的执行功能中出现的。由于此建议不是专门用于使用情绪稳定器的建议，因此基于此建议没有提出建议。当丙戊酸的治疗因高症血症复杂时，会咨询内科医生并共同确定进一步的治疗政策。也可能在老年人中患有低藻和肾功能障碍。- 在文献中，高氨血症作为丙戊酸认知问题的可能原因（药物疗法指南针表示0.1-1％，并且：“没有肝功能障碍的高症血症很常见。”必须立即对整体进行治疗。- 如果丙戊酸出现认知问题，人们还可以想到老年人的自由群增加，因为老年人丧失了蛋白质。•一个工作组成员（RM）已经对丙戊酸自由分数增加的效果进行了案例研究：在正常镜子中具有中毒现象的老年人中，您必须确定自由组。“我们建议考虑确定那些有毒性浓度自由瓣膜的患者的自由瓣膜浓度：低alb蛋疾病，白蛋白结合位点的共同药物，意外的毒性作用，而总瓣膜浓度在治疗范围内”。
afpam 36-2241 - AFMentor
2 AFPAM36-2241 1 2007 年 7 月 1.4.一般信息...................................................................................................................................... 21 第 1E 节 考试技巧 1.5.一般信息...................................................................................................................................... 21 1.6.结论......................................................................................................................................................... 22 第 2 章 — 入伍历史 2.1.简介......................................................................................................................................................... 23 图 2.1.Edward Ward 和 Joseph Barrett......................................................................................................................... 23 图 2.2.美国空军 (1907 年至今)......................................................................................................................... 23 2.2.飞机出现之前——军用热气球 ...................................................................................................................... 23 图 2.3。早期的热气球 ...................................................................................................................................... 24 图 2.4。士兵学习热气球技能 ...................................................................................................................... 24 2.3。美国陆军通信兵团航空师 (1907 - 1914) ............................................................................. 25 图 2.5。弗农·伯格...................................................................................................................................... 25 2.4。美国陆军通信兵团航空科 (1914 - 1918) ............................................................................................. 26 图 2.6。士兵击退潘乔·维拉的士兵 ............................................................................................................. 26 2.5。第一次世界大战 (1917 - 1918)...................................................................................................................... 26 图 2.7。William C. Ocker......................................................................................................................................... 27 图 2.8。Eugene Bullard......................................................................................................................................... 28 2.6。军事航空与航空服务部 (1918 - 1926) ...................................................................... 28 图 2.9。Fred C. Graveline......................................................................................................................................... 29 图 2.10。Ulysses Nero ......................................................................................................................................... 30 2.7。陆军航空兵团 (1926 - 1947) ......................................................................................................................... 30 图 2.11。Ralph W. Bottriell.......................................................................................................................................... 31 图 2.12。飞人秋千上的三个人......................................................................................................................... 32 2.8。GHQ 空军 (1935 - 1939) ...................................................................................................................... 32 图 2.13。George Holmes ................................................................................................................................ 33 2.9。第二次世界大战 (1939 - 1945) ............................................................................................................................. 33 图 2.14。John D. Foley......................................................................................................................................... 34 图 2.15。女子陆军辅助队 (后来成为女子陆军队)............................................................. 35 图 2.16。Paul Airey ............................................................................................................................................. 36 图 2.17。塔斯基吉士兵飞行员................................................................................................................................ 36 图 2.18。埃诺拉·盖伊飞行机组士兵................................................................................................................ 36 图 2.19。博克汽车飞行机组士兵................................................................................................................ 36 图 2.20。荣誉勋章获得者.................................................................................................................................... 37 图 2.21。Maynard H. Smith................................................................................................................................. 37 图 2.22。Forrest L.Vosler............................................................................................................................. 37 图 2.23。Archibald Mathies................................................................................................................................. 38 图 2.24。Henry E. Erwin ...................................................................................................................................... 38 2.10。独立空军的建立 (1943 - 1947).............................................................................................. 38 图 2.25。Esther Blake............................................................................................................................................. 39 2.11。冷战 (1948 - 1989).............................................................................................................................. 40 图 2.26。柏林的 C-47 运输机...................................................................................................................................... 40 图 2.27。士兵贡献...................................................................................................................................... 42 图 2.28。作战指挥人员和物资...................................................................................................................... 42 图 2.29。电子战军官...................................................................................................................................... 43 图 2.30。U-2 飞机............................................................................................................................................. 43 图 2.31。士兵技术人员............................................................................................................................. 44 图 2.32。医疗后送系统............................................................................................................................. 45 图 2.33。艾伯特·摩尔 ................................................................................................................................................ 45 图 2.34。约翰·莱维托...................................................................................................................................................... 46 图 2.35。威廉·皮亚扎银星奖章...................................................................................................................... 46 图 2.36。威廉·皮森巴格................................................................................................................................... 47 图 2.37。韦恩·菲斯克...................................................................................................................................... 48 2.12。人道主义空运...................................................................................................................................... 48 2.13。越战后冲突...................................................................................................................................... 49 图 2.38。查尔斯·H·蒂斯比...................................................................................................................................... 49
大脑与行为认知神经科学视角免费 pdf
大脑与行为：认知神经科学视角，作者：David Eagleman 和 Jonathan Downar David Eagleman 是贝勒医学院神经科学系和神经科学与法律计划的主任，而 Jonathan Downar 在多伦多大学精神病学系和医学科学研究所工作。牛津大学出版社隶属于牛津大学，旨在促进研究、教育和学术的卓越发展。它在世界各地设有办事处，包括纽约、奥克兰、开普敦和香港。本书涵盖了认知神经科学和神经精神病学主题，Eagleman 和 Downar 也参与其中。阅读本书的早期阶段，我希望它的最终形式会是值得骄傲的。《大脑与行为》的目录列出了各种章节，包括介绍、感觉系统、运动功能、高级交互、动机行为以及大脑和行为障碍。文本描述了一个全面的指南，涵盖了认知神经科学的基础知识，从了解大脑如何与世界互动到通过案例研究探索其复杂性。教科书《大脑与行为，1e》的章节标题和内容讨论了人类大脑功能、行为和神经可塑性的各个方面。主题范围从了解不同感官如何工作到探索意识、记忆存储、语言习得、决策、情绪以及心智和大脑障碍。本书还深入探讨了与神经可塑性、神经元、突触、神经胶质细胞、脑组织分布以及相关性在行为和神经可塑性中的作用相关的关键原则、研究方法、案例研究和批判性思维问题。第 91 版案例研究：多发性硬化症重组机制日常生活的神经科学：局部神经元的魔力争夺有限空间麻醉剂争夺神经营养因子尖峰意味着什么？神经代码快速变化：揭示现有连接以尖峰形式编码刺激缓慢变化：新连接的生长解码尖峰改变输入通道研究方法：使用案例研究记录动作电位：用舌头攀爬的人电极更大的图景：添加新的外围设备个体和群体结论 126 闭锁综合症：了解运动系统在学习中的作用运动系统在学习中起着至关重要的作用，特别是在通过反馈开发内部模型时。运动系统在学习中发挥作用的关键原则包括： - 创建通过经验和反馈改进的内部模型的能力。 - 无意识推理的过程，其中先前的经验在不知不觉中为未来行动提供信息。 - 使用批判性思维问题来促进反思和改进。- 肌肉及其结构和功能在促进运动技能方面的重要性。 - 神经肌肉接头在神经元和肌肉之间传递信号的作用。 为了提高学习能力，请考虑以下策略： - 嵌入先前的经验以优化资源配置 - 鼓励内部活动以促进内部成长 - 培养重视批判性思维和无意识推理的文化 通过了解运动系统在学习中的作用，我们可以制定更有效的个人和职业成长策略。
通过一种新型抑制剂的急性髓样白血病
野生型FLT3（FLT3-WT）激酶在未成熟的造血细胞，胎盘，性腺和大脑中表达。1，它在骨髓中造血干细胞的分化和存活中起着重要作用。2在正常的造血环境中，FLT3主要在CD34阳性细胞中表达，并积分参与早期造血，重建多谱系髓样前体，3和树突状细胞成熟。4,5在急性髓样白血病（AML）中，FLT3激酶（FLT3-ITD）的固定结构域（FLT3-ITD）中的内部串联重复，在不同患者的氨基酸序列中显示出最普遍的FLT3 KINAPES突变和大约30-40％的患者的突变。在临床试验中已经研究了许多FLT3激酶抑制剂，例如Gilteritinib，6个crenolanib，7 Quizartinib 8和Midostaurin，9等。然而，当前大多数FLT3激酶抑制剂无法区分结构上类似的CKIT激酶和FLT3-WT激酶，这可能导致骨髓抑制毒性。10在这里，我们报告了一种新型的FLT3-ITD突变体选择性抑制剂CHMFL-FLT3-362（缩写为化合物362）的疾病，该抑制剂在FLT3-WT和CKIT激酶上都具有高选择性。它还针对FLT3- ITD + AML的临床前模型显示出令人印象深刻的体外和体内效率。我们首先使用Z'-Lyte（Invitrogen）生化测定法使用纯化的FLT3 WT/ITD突变蛋白研究了化合物362对FLT3-ITD和FLT3-WT的活性。结合模式的动力学研究表明，化合物362是ATP竞争性抑制剂（图1C）。数据显示，Com-pound 362（有关化学结构的图1A）在FLT3-ITD和FLT3-WT之间的选择性超过30倍（图1B）。然后，我们用一组工程的BAF3细胞测试了化合物362的抗增生效应，这些效果用不同的FLT3 WT/ITD突变体转化（图1D和在线补充表S1）。有趣的是，化合物表现出对所有ITD突变体的有效抑制活性，其长度不同，范围为6至33个氨基酸，并且对FLT3-WT的选择性达到7至30倍。然而，它对包括FLT3-ITD-G697R/D835（DEL/I/V）/Y824（R/H）的FLT3-ITD的耐药突变体的效力要小得多，以及一级功能性突变，包括包括FLT3-ITD-G697R/D835（R/I/V），包括包括FLT3-ITD/D835-ITD-G697R/D835（del/i/v）/Y824（R/h）。所有这些数据都表明化合物362是FLT3- ITD突变体选择性抑制剂。正如预期的那样，这种选择性在白血病细胞系中被选择性抑制对FLT3-ITD依赖性AML细胞（MV4-11，MOLM-13和MOLM-14）与FLT3 WT WT-WT-wt-wt-表达细胞（U937，cmk，oci-AML-2-2，以及HL-2，以及HL-60）的选择性抑制（MV4-11，MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）。为了进一步显示com-pount 362的全元组选择性，我们以1 m的浓度对Dovistx的Kinomescan TM技术进行了检查。结果表明，化合物362具有良好的选择性曲线（S得分35 = 0.02）。除了FLT3外，化合物362还显示出与CKIT，CSF1R，FLT1，VEGFR2，PDGFR2，PDGFRα和PDGFRβ激酶的强大结合（图1E和在线补充表S2）。由于激活的TM是一种基于结合的测定法，并且可能不会真正反映激酶的抑制活性，然后我们与Z'-Lyte
将神经群体格式与功能联系起来
标题：将神经元群体格式与功能联系起来作者：Douglas A. Ruff 1、Sol K. Markman 1,2、Jason Z. Kim 3、Marlene R. Cohen 1 1 美国伊利诺伊州芝加哥大学神经生物学系 2 美国马萨诸塞州麻省理工学院脑与认知科学系 3 美国纽约州伊萨卡康奈尔大学物理系摘要 具有复杂行为的动物往往比简单生物具有更多不同的大脑区域，而执行多项任务的人工网络往往会自组织成模块 (1-3)。这表明不同的大脑区域发挥着不同的功能来支持复杂的行为。然而，一个常见的观察是，动物感觉、知道或做的任何事情基本上都可以从任何大脑区域的神经活动中解码 (4-6)。如果万物无处不在，为什么还要有不同的区域？这里我们表明，大脑区域的功能更多地与不同类型的信息在神经表征中如何组合（格式化）有关，而不仅仅与这些信息是否存在有关。我们比较了两个大脑区域：中颞区（MT），对视觉运动感知很重要（7，8），以及背外侧前额叶皮质（dlPFC），与决策和奖励预期有关（9，10））。当猴子根据运动和奖励信息的组合做出决策时，这两种类型的信息都会出现在两个大脑区域中。然而，它们的格式不同：在 MT 中，它们是单独编码的，而在 dlPFC 中，它们以反映猴子决策的方式联合表示。一个反映了 MT 和 dlPFC 中信息格式的循环神经网络（RNN）模型预测，操纵这些区域的活动将对决策产生不同的影响。与模型预测一致，电刺激 MT 偏向于视觉运动刺激和受刺激单元的首选方向之间的中间位置的选择（11），而刺激 dlPFC 则产生“赢家通吃”决策，有时反映视觉运动刺激，有时反映受刺激单元的偏好，但绝不会介于两者之间。这些结果与模块化结构通过灵活地重新格式化信息来实现行为目标，从而实现复杂行为的诱人可能性相一致。神经群体反应中不同信息源的格式化在单个神经元中并不明显。长期以来，人们都知道单个神经元的反应反映了多种感觉、认知和/或运动过程。例如，MT 神经元针对视觉运动方向进行调整（7、8、12-14），其反应受到奖励信息（例如与刺激或选择相关的预期奖励）和其他认知过程的调节（通常成倍增加）（15-18）。然而，从单个神经元研究中收集到的已知的调整和调制模式与群体中关于运动方向和奖励信息的多种格式化方式相一致（有时称为表征几何或神经群体几何（19, 20））。之所以出现不同的可能性，是因为即使是相同调整的神经元，也会受到认知过程的异质性调制。通过在对运动方向具有相同调整的神经元中增加一些奖励预期调制量的随机性来模拟这种异质性（图 1A；方法）可以产生运动方向和奖励预期的群体表示，这些表示要么是可分离的（在每个神经元的响应为一维的空间中以不同维度编码；图 1B、C、D），要么是组合的（以相同维度编码；图 1E、F、G）。可分离和组合群体格式之间的差异无法从单个神经元响应中得知，而是来自于奖励预期的调制如何以及是否在整个群体中协调。
CALIPERS：用于表型分析实验和再生研究的细胞周期感知活体成像
1. 意大利帕维亚大学合成生理学实验室 2. 意大利米兰人类科技城 3. 意大利都灵大学“Guido Tarone”分子生物技术中心 * 通讯作者：francesco.pasqualini@unipv.it；moises.disante@unipv.it 摘要 在活细胞成像中测量细胞结构和功能以及细胞周期进程一直很有挑战性，因为荧光泛素细胞周期指示剂 (FUCCI) 和大多数表型传感器都使用绿色 (GFP) 和红色 (RFP) 荧光蛋白。我们介绍了 CALIPERS，一种用于表型分析实验和再生研究的细胞周期感知活细胞成像方法。CALIPERS 使用一种名为 FUCCIplex 的定制 FUCCI 传感器，该传感器与基于 GFP 和 RFP 的传感器进行光谱多路复用。为了证明 CALIPERS 的广泛应用范围，我们用上皮和人类诱导性多能干细胞多色报告基因系在增殖、迁移、心脏药物检测和再生医学研究中对其进行了验证。正文组学和成像技术的融合为基础科学 1,2 、药物检测 3 和再生医学 4 中的细胞表型的高级评估提供了动力。此外，参考人类诱导性多能干细胞 (hiPSC) 和多谱系分化的强大协议（例如心肌细胞、hiPSC-CM）增强了可重复性 5 ，并将表型分析工作扩展到类器官 6,7 和器官芯片 8,9。然而，细胞周期 (CC) 可能会混淆这些研究，因为随着细胞在分裂后生长（G1 期）、复制其 DNA（S）、在随后的分裂前生长（G2）或分裂（M）10 ，基因表达、形态和行为会发生变化。这在分子表型分析中得到了很好的解决，因为由于同时测量许多 CC 基因/蛋白质 11 ，大多数组学研究都具有 CC 感知能力。然而，基于成像的 CC 感知表型分析具有挑战性。通过对 G1/S/G2/M 标记物进行特定染色，可以使化学固定样品的结构表型分析具有 CC 感知能力 12 。然而，功能表型分析只有通过活细胞成像 13,14 才有可能，目前很难使用标准荧光显微镜同时评估 CC 以及细胞结构和功能。事实上，绿色和红色荧光蛋白 (GFP、RFP) 为荧光泛素细胞周期指标 (FUCCI) 10 和大多数表型传感器 15 提供动力。在这里，我们引入了一个可复用的 FUCCI 传感器 FUCCIplex，并展示了 CC 感知实时成像，用于人类上皮细胞（HaCaT，图 1）和 hiPSC（图 2）中的表型分析实验和再生研究（CALIPERS）。为了创建 FUCCIplex，我们将 fastFUCCI 传感器 16 中的 GFP 和 RFP 替换为 miRFP670（iRFP）和 mTurquoise2（CFP）。因此，FUCCIplex 细胞的细胞核在 G1 中包含 CFP，在 G1-S 过渡期包含 CPF 和 iRFP，在 S/G2/M 期仅包含 iRFP（图 1a）。为了展示 CALIPERS，我们在 HaCaT 细胞中共表达了 FUCCIplex 和肌动蛋白结合肽 RFP-LifeAct 17，并使用 40 小时以上的活细胞荧光成像来追踪细胞在每个 CC 期所花费的时间（图 1b 和补充视频 1 和 2）。我们证实 HaCaT 细胞约 40% 的时间处于 G1 期，其余时间处于 S/G2/M 期，这与使用 FUCCIplex 或 DNA 标记在静态图像和流式细胞术实验中测得的 CC 期占有率一致（图 1c-d 和扩展图 1）。此外，我们开发了一个开源插件，可将 CFP 和 iRFP 强度转换为 FUCCIphase 信号，该信号可追踪 CC 完成百分比并实现 CC 感知的形态和运动分析（图 1e、补充视频 3 和扩展图 2）。
血管紧张素转换酶 2，一种 SARS-CoV-2 受体......
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 已在全球范围内爆发性传播，并导致 2020 年一种名为 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 的新型呼吸道疾病大流行。COVID-19 的症状包括发烧、不适、咳嗽，严重情况下还会引发肺炎和急性呼吸窘迫综合征 1,2。冠状病毒具有包膜锚定的刺突蛋白，可与宿主细胞表面受体结合，然后启动病毒进入靶细胞。就 SARS-CoV-2 而言，其刺突蛋白介导与血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 受体结合 3 。虽然 ACE2 在呼吸道粘膜和肺中的表达水平相对较低，但这种蛋白质在胃、肠、胆囊、肾脏和心脏中占主导地位 4 。因此，在 COVID-19 患者中，不仅可以在鼻腔和口腔拭子中检测到 SARS-CoV-2，还可以在直肠样本中检测到；在血液样本中也检测到了病毒 RNA 5 。类风湿性关节炎 (RA) 是一种以全身性滑膜炎为特征的自身免疫性疾病，影响着世界约 1% 的人口。ACE2 在滑膜组织中的表达模式尚未见报道，尽管 RA 患者感染 COVID-19 的几率似乎与其他人相同 6,7,8 。在本研究中，我们调查了滑膜中 ACE2 的表达及其调控表达机制。研究设计的详细信息位于补充材料的方法部分（可与本函的在线版本一起获取）。本研究得到了广岛大学医院、道后温泉医院以及爱媛大学蛋白质科学中心和医学院临床伦理委员会的批准，并在这些机构进行（批准号：E-668；批准日期：2017/01/02）。所有实验均按照批准的指导方针进行。在获得知情并签署的同意书后，我们从 16 名符合美国风湿病学会 1987 年分类标准的 RA 患者和 3 名接受全关节置换术的骨关节炎 (OA) 患者身上采集了滑膜组织。免疫组织化学 (IHC) 分析显示，与非活性样本相比，活性类风湿性滑膜的 ACE2 表达更高，表现为滑膜衬里明显增厚、滑膜基质间叶样转化和滑膜衬里栅栏状外观（图 1A）。从滑膜中提取的 ACE2 mRNA 的逆转录 PCR (RT-PCR) 数据支持了这些发现（图 1B）。发现 ACE2 表达在滑膜衬里和衬下区域增加，表明其表达在成纤维细胞样滑膜细胞 (FLS) 中升高。接下来，我们研究了发炎 FLS 中 ACE2 上调的刺激剂和信号通路。RA 衍生 FLS 的原代培养物显示，白细胞介素 6 (IL-6) 刺激会增加 ACE2 表达（图 1C）。我们证明了另一种炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α (TNF-α；补充图1，可从本函的在线版本中获得) 略微上调 ACE2，但其变化并不显著。已知 IL-6 通过激活 STAT3 9 来调节下游靶基因。IL-6 刺激导致 STAT3 酪氨酸磷酸化（补充图 2）。事实上，使用针对 STAT3 的小干扰 RNA 可降低 RA-FLS 中 IL-6 依赖性的 ACE2 表达（图 1D 和 1E）。已知 STAT3 也被 IL-6 家族成员的细胞因子激活，例如白血病抑制因子、制瘤素 M 和 IL-11，方式与 IL-6 10 相同。这些其他体液因子也可能与 FLS 中的 ACE2 表达有关。我们还使用 IHC 分析研究了关节置换手术期间采集的严重 OA 滑膜标本的表达模式。ACE2 表达位于滑膜衬里中，并且在同一标本中可以检测到发炎的 ACE2 阳性病变（其特征是多层衬里（增生）和滑膜衬里呈栅栏状外观）和非发炎的 ACE2 阴性病变
在中断免疫检查点抑制剂后三年多的检查点抑制剂肺炎的复发
我们的医院。她在房间空气上的氧饱和度为96％。在没有发烧或关节炎或皮肤病变迹象的两个肺田中都可以听到细裂纹。实验室测试显示，白细胞计数为8,100/μL，C反应蛋白（CRP）水平22.0 mg/dl（正常范围：<0.3 mg/dl），乳酸脱氢酶（LDH）的LE VEL（LDH）为195 IU/L（正常范围：110-224 IU/L），SP-D级别，SP-D级别，<229 ng：<229 ng e <229 ng e <229（<229）（<229 ng s n of 229 ng s n of 229（<229）。 Ng/mL）和KL-6水平为131 U/ml（NOR MAL范围：<500 u/ml）。抗氨基酰基-TRNA合成酶（ARS）抗体，抗核抗体，蛋白酶3（PR-3）和MyE洛哌迪酶（MPO）抗营养性细胞质抗体为阴性。胸部X射线显示在双侧下肺场（图1A）中显示网状泥泞，胸部的计算机断层扫描（CT）显示出有多个具有支气管扩张的巩固和周围的地面玻璃粘着不相差（GGOS）（GGOS）在两个肺中（图2A）。这些发现与ILD的Radiogra phic模式中的CRYP切换组织肺炎（COP）类似于。她的痰液和支气管灌洗液（左B9）没有细菌学发现。经支气管肺活检标本（左B9）的病理发现显示，组织肺炎，导致CIP诊断为CTCAE 2级。ni卷被停用，她接受了类固醇脉搏疗法（甲基强酮1000 mg，持续3天），然后接受predniso lone（PSL）40 mg/天（1 mg/kg/day）。放射线学发现在开始类固醇治疗后六天被证明是显着的（图1B），并且在15周内逐渐降低了类固醇剂量。在完成CIP并完成PSL锥度完全缓解后五天，她抱怨胸痛和发烧。Influenza antigen test was negative and laboratory tests showed a white blood cell count of 9,600 /μL (neutrophils: 81.9%, eosino phils: 2.7%, lymphocytes: 9.1%), CRP level 25.8 mg/dL, LDH level 190 IU/L, Sp-D level 144 ng/mL, KL-6 level 113 U/mL procalcito nin水平0.11 ng/ml（正常范围：<0.11 ng/ml）和βD葡萄糖水平7.6 pg/ml（正常范围：<20 pg/ml）。她再次被诊断出患有肺炎，并接受了抗生素疗法（tazo bactam/piperacillin Hydrate）的治疗，但她的病情没有改善。她被诊断出患有CIP的复发（图1C，2B），并在类固醇脉冲治疗后被卫生后40 mg/天被重新启动，这导致了显着改善。在2020年4月，PSL逐渐减少到5.0 mg/天的十天后，她抱怨胸部不适，并经历了第二次CIP的反复出现（图1D，2C）。PSL增加到30 mg/天，然后在6个月内逐渐变细至10 mg/天。在2021年4月，CT扫描显示右上和中叶（图2D）的GGO（图2D）表明无症状的CIP在没有必要的情况下解决了无需戒指的ggos。在2022年11月将PSL剂量逐渐减少到7.5 mg/天之后，患者经历了CIP的弯曲，导致2023年1月呼吸困难。（图1E），PSL剂量增加到10 mg/天。从那以后，患者接受10 mg/天的PSL剂量时，CIP没有进一步的复发（图1F）。