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TNG348
TNG348是旨在靶向乳腺癌和卵巢肿瘤中BRCA1/2MUT脆弱性的酶USP1的选择性且有效的抑制剂。在这里，我们介绍了TNG348的生化，机械和体外和体内表征，这是一种口服，变构和高度有效的USP1抑制剂。治疗后，TNG348会导致乳房和卵巢细胞系中具有BRCA1/2突变的生存力丧失。细胞系列面板分析表明，TNG348的活性超出了具有同源重组缺陷（HRD）的BRCA1/2MUT模型，这是与USP1抑制感性相关的附加特征。我们表明，TNG348通过与PARPI和TNG348不同的途径诱导细胞死亡，当与第一代或第二代Parpi结合使用时表现出强大的协同作用。此外，TNG348在BRCA1/2MUT和HRD+异种移植模型以及获得的PARPI耐药模型中结合使用PARPI，表现出强烈的肿瘤生长抑制作用。我们计划在BRCA1/2突变体或HRD+ HRD+肿瘤的患者中评估TNG348作为单一试剂，并与PARP1I结合使用，这些患者天真的PARPI且先前的PARPI治疗史。
ASN-3186是...
24 24 24 24泛素特异性肽酶1（USP1）是DNA转移合成的关键调节剂和Fanconi贫血DNA Repition途径1,2。USP1从多种底物（PCNA，FANCI，FANCD2，PARP1，EZH2，CHK1等）中去除泛素与DNA损伤修复（DDR）3非常重要。USP1抑制剂可能会患有DDR脆弱性的某些癌症。ASN-3186是去泛素化酶USP1的选择性和有效抑制剂。ASN-3186治疗导致BRCA1/2突变的乳腺癌细胞系中的细胞死亡。ASN-3186与第一代或第二代PARP抑制剂（Olaparib/saruparib）结合使用时表现出强大的细胞杀伤协同作用。此外，ASN-3186在BRCA1/2MUT和HRD-（同源重组缺乏症）中表现出强烈的肿瘤生长抑制作用，具有主要PARPI耐药性。在头对头研究中，ASN-3186被发现比KSQ-4279（据报道的USP1抑制剂）4作为单一疗法或与Brcamut肿瘤模型中的Olaparib结合使用。正在计划进一步开发ASN-3186作为潜在的一流USP1抑制剂。