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通过顺序靶向 PI3Kδ 和 LAG3 增强抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管取得了惊人的成功，但旨在提高癌症特异性 T 细胞反应的免疫疗法在大多数癌症患者中并不成功。通过抑制 PI3K δ 信号酶来灭活调节性 T 细胞 (Treg) 在肿瘤免疫的临床前模型中已显示出良好的前景，目前正在实体瘤的早期临床试验中进行测试。方法 每天给患有 4T1 乳腺肿瘤的小鼠口服 PI3K δ 抑制剂 (PI-3065)，并在肿瘤微环境中分析肿瘤的生长、存活率和 T 细胞浸润。第二种治疗方案包括 PI3K δ 抑制剂和抗 LAG3 抗体，10 天后依次给药。结果 与在使用其他药物进行的人体免疫治疗试验中观察到的那样，通过 PI3K δ 阻断进行免疫调节导致 4T1 肿瘤消退和未消退小鼠。退化者的肿瘤浸润 T 细胞比非退化者的代谢更健全，抗原特异性 CD8 + T 细胞、T 细胞因子 1 (TCF1) + T 细胞和 CD69 − T 细胞显著富集，与诱导持续的肿瘤特异性 T 细胞反应相一致。与未治疗的肿瘤相比，退化者和未退化肿瘤中的 Treg 数量均显著减少。然而，与退化和未治疗肿瘤中的 Treg 相比，非退化肿瘤中剩余的 Treg 显著富集了表达共抑制受体 LAG3 的细胞。这种显著的差异促使我们依次阻断 PI3K δ 和 LAG3。这种组合使所有小鼠的治疗都获得成功，证明了 LAG3 在 PI3K δ 抑制疗法下肿瘤不退化中的作用重要性。使用其他癌细胞系（即 MC38 和 CT26）进行的后续研究表明，对 PI3K δ 抑制的部分初始反应是抗 LAG3 抗体获得连续治疗益处的必要先决条件。结论这些数据表明 LAG3 是成功实现 PI3K δ 靶向免疫疗法的关键瓶颈，并为在未来的临床研究中结合使用 PI3K δ /LAG3 阻断提供了理论依据。
儿童髓母细胞瘤靶向疗法的新方法
摘要。背景/目标：三重阴性乳腺癌（TNBC）是一种积极的乳腺癌类型，化疗靶标有限。这项研究评估了新型Imidazo [2,1-B]基于奥恶唑的抑制作用迅速加速的纤维肉瘤（RAF）抑制剂，KIST0215-1和KIST0215-2，对上皮细胞转化和TNBC肿瘤的抑制作用。材料和方法：进行了免疫印迹，BRDU掺入分析，报告基因测定和软琼脂测定分析。体内效应。结果：KIST0215-1和KIST0215-2抑制了EGF在MDA-MB-231细胞中诱导的RAFS-MEK1/2-ERK1/2信号传导途径，这抑制了C-FOS转录活性和激活剂蛋白-1反式激活活性。KIST0215-1和KIST0215-2还防止了EGF诱导的JB6 C141小鼠表皮细胞的肿瘤转化，并始终抑制BALB/C小鼠中4T1细胞形成的肿瘤的生长。结论：使用KIST0215-1和KIST0215-2抑制RAF激酶是治疗TNBC的有前途的化学治疗策略。
针对叶酸的载姜黄素囊泡用于位点……
摘要：乳腺癌是女性最常见的癌症，人们一直致力于开发基于纳米药物的新型乳腺癌治疗方法。在本研究中，我们研究了计算机模拟姜黄素 (Cur) 的特性，发现了 Cur 的一些重要缺点。为了增强 Cur 的癌症治疗效果，使用三种不同的非离子表面活性剂（跨度 20、60 和 80）来制备各种载有 Cur 的囊泡 (Nio-Cur)。然后，用叶酸 (FA) 和聚乙二醇 (PEG) 修饰制备的 Nio-Cur 以抑制乳腺癌。对于 PEG-FA@Nio-Cur，Bax 和 p53 的基因表达水平高于游离药物和 Nio-Cur。使用 PEG-FA 装饰的 Nio-Cur，Bcl2 的水平低于游离药物和 Nio-Cur。当研究 PEG-FA@Nio-Cur 和 Nio-Cur 的 MCF7 和 4T1 细胞摄取测试时，结果表明 PEG-FA 修饰的囊泡表现出最明显的内吞作用。体外实验表明，PEG-FA@Nio-Cur 是一种很有前途的乳腺癌治疗中 Cur 递送策略。乳腺癌细胞吸收了制备的纳米制剂并表现出持续的药物释放特性。
重组 - 甲硫代子酶产生的大肠杆菌在微生物组中灌输了抑制原位细胞系小鼠模型中的三阴性乳腺癌
摘要。背景/目标：饮食和重组蛋白酶（RMETASE）的蛋氨酸限制对癌症治疗有效或与化学疗法药物结合在一起。我们先前表明，可以在小鼠微生物组中安装口服rmeTase产生大肠杆菌JM109（大肠杆菌JM109-RMETASE）的大肠杆菌JM109（大肠杆菌JM109-RMETASE），并抑制同步小鼠模型中的结肠癌生长。在本报告中，我们研究了口服大肠杆菌JM109-胺在原位三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系小鼠模型中的疗效。材料和方法：首先，我们在雌性无胸腺NU/NU裸小鼠4-6周的腹部乳腺上建立了原位4T1小鼠三阴性乳腺癌。肿瘤生长后，将15只小鼠分为三组5。第1组通过每天两次口服磷酸盐缓冲盐水（PBS）作为对照。第2组由非重组大肠杆菌JM109通过每天两次口服口服的细胞作为对照。第3组由两次饲养大肠杆菌JM109-RMETASE细胞
与糖尿病相关的乳腺癌分子是明显的，并且显示DNA损伤修复缺陷
引言（例如糖尿病）的合并症会不利地影响癌症患者的频率越来越高（1，2）。它们对服务不足的人群产生负面影响，可能会改变肿瘤生物学和交代以及治疗的选择（3）。乳腺癌患者的糖尿病与疾病的增加有关（4，5）。 在非洲裔美国妇女中，糖尿病与与肿瘤雌激素受体（ER）状态无关的患者的乳腺癌存活降低有关（6）。 糖尿病被认为可以通过高血糖，胰岛素信号改变和过度炎症来促进癌症的发展和发展（7，8）。 代谢健康而不是肥胖可能与乳腺癌风险分层有关（9）。 尽管研究了乳腺癌患者糖尿病诱导的肿瘤生物学的研究仍然很少（10），但多次研究描述了高血糖和糖尿病在乳腺癌小鼠模型中的影响（10-14）。 在乳腺癌转移的4T1小鼠模型中，高血糖受损肿瘤血管形成，但由于粒细胞CSF的分泌受损而增加的转移性播种和转移性部位的中性粒细胞动员受损（12）。 其他观察结果表明，糖尿病和高血糖改变了人类肠道微生物组并诱导肠道屏障功能障碍并增加了感染的风险（15）。 我们以前报道说，微生物组来源的代谢产物可以在乳腺肿瘤中积聚（16）。 因此，我们假设糖尿病可能影响患者的肿瘤生物学糖尿病与疾病的增加有关（4，5）。在非洲裔美国妇女中，糖尿病与与肿瘤雌激素受体（ER）状态无关的患者的乳腺癌存活降低有关（6）。糖尿病被认为可以通过高血糖，胰岛素信号改变和过度炎症来促进癌症的发展和发展（7，8）。代谢健康而不是肥胖可能与乳腺癌风险分层有关（9）。尽管研究了乳腺癌患者糖尿病诱导的肿瘤生物学的研究仍然很少（10），但多次研究描述了高血糖和糖尿病在乳腺癌小鼠模型中的影响（10-14）。在乳腺癌转移的4T1小鼠模型中，高血糖受损肿瘤血管形成，但由于粒细胞CSF的分泌受损而增加的转移性播种和转移性部位的中性粒细胞动员受损（12）。其他观察结果表明，糖尿病和高血糖改变了人类肠道微生物组并诱导肠道屏障功能障碍并增加了感染的风险（15）。我们以前报道说，微生物组来源的代谢产物可以在乳腺肿瘤中积聚（16）。因此，我们假设糖尿病可能影响
五味子丙素增强 I 型干扰素反应激活，通过抗肿瘤免疫减少肿瘤生长并增强化疗敏感性
随着对免疫学认识的不断深入，越来越多的免疫疗法正在癌症治疗领域得到探索和实施。cGAS-STING 通路是先天免疫反应的关键元素，已被确定为癌症免疫治疗的关键。我们评估了五味子木脂素成分五味子丙 (SC) 在 4T1 和 MC38 荷瘤小鼠中的抗肿瘤作用，并通过 RNA 测序、qRT-PCR 和流式细胞术研究了 SC 对 cGAS-STING 通路和抗肿瘤免疫的增强作用。我们的研究结果表明，SC 显著抑制了乳腺癌和结肠癌模型中的肿瘤生长。这种对肿瘤生长的抑制归因于 I 型 IFN 反应的激活以及肿瘤内 T 细胞和 NK 细胞的增强。此外，SC 显著促进了顺铂诱导的 cGAS-STING 通路激活。与顺铂单药治疗相比，SC 和顺铂联合治疗对肿瘤生长的抑制作用更大。化疗疗效的增强与 I 型干扰素反应增强和抗肿瘤免疫力增强有关。SC 被证明可以通过增强 I 型干扰素反应激活和增强抗肿瘤来减少肿瘤生长并增加化疗敏感性
生物选择PT@bi2se3-rgd纳米组件...
背景：含有高Z组元素的纳米辐射式感应器已被广泛报道为放射疗法的潜在候选者。但是，特定的调节机制尚不清楚，需要紧急解决生物降解性。方法：我们合成了含丝绸Sericin的纳米组件，pt@bi 2 SE 3 -RGD（PBR）。pbr的抗肿瘤和生物选择效应。使用双侧肿瘤模型评估了PBR的免疫放射治疗作用。结果：将光声成像引导的PBR与放射疗法相结合，提高了抗PD-L1治疗的效率，从而引发了强大的免疫反应。重要的是，含丝丝毒素的PBR可以用酸性pH和过表达的MMP-9对局部细胞内环境反应，并崩溃成BI，SE和散射的PT纳米颗粒（NPS），并最终从体内清除。结果还表明，PBR可能作用于AREG/EGFR/BCL-2途径，从而诱导放射性敏感性凋亡。结论：在这项研究中综合的多功能，可生物限制的PBR纳米组装表现出了放射敏化，与PD-L1免疫阻滞结合使用，可以抑制原发性和远端肿瘤。因此，作为协同放疗和免疫疗法的敏化剂，PBR可能在肿瘤学中具有广泛的临床应用。
粘膜肿瘤疫苗接种可供内源性肿瘤抗原预防肺癌转移
抽象背景通常，早期乳腺癌的预后很好。但是，如果它系统地扩散，尤其是在肺部受累时，前景会急剧恶化。重要的是，肿瘤浸润的T细胞有助于控制肿瘤，尤其是具有组织居民记忆表型的肿瘤内T细胞与改善的临床结果有关。方法，我们使用编码内源性肿瘤相关的腺病毒载体疫苗与白介素-1β辅助的内源性肿瘤相关的抗原诱导肺中的肿瘤特异性组织记忆T细胞（TRM），以预防和治疗鼠类4T1乳腺癌肺转移酶的预防和治疗肺转移酶。结果，疫苗的粘膜输送在建立肺部肿瘤特异性TRM方面非常有效。同时，一次粘膜疫苗接种减少了肺转移的生长，并在预防治疗中提高了生存率。疫苗诱导的TRM有助于这些保护作用。在治疗环境中，疫苗接种将明显的T细胞浸润到转移中，但仅导致疾病进展的限制很小。然而，与立体定向放射疗法结合使用，疫苗增加了承重肿瘤小鼠的存活时间和速率。总结总结，我们的研究表明，粘膜疫苗接种是利用抗肿瘤TRM及其潜在结合与最先进的治疗方法的有前途的策略。
沉默白细胞介素 6 和糖蛋白 130 可抑制癌细胞生长并诱导细胞凋亡
摘要背景：各种信号通路促进癌症生长并抑制癌细胞凋亡。据报道，各种癌症中白细胞介素 (IL)-6 细胞因子水平升高及其通过 IL-6 受体的信号传导与预后不良有关。另一方面，靶向 IL-6 和 IL-6 受体与癌症的改善作用有关。因此，本研究旨在抑制 IL-6 及其受体 (糖蛋白 130，[gp130]) 并协同减少体外癌症进展。方法：因此，使用 4T1 和 CT26 癌细胞系分析同时阻断 IL-6 和 gp130 的疗效。此外，使用小干扰核糖核酸 (siRNA) 分子来抑制这些因子的表达。使用定量实时聚合酶链反应测定法研究靶基因的表达。此外，采用 MTT 测定法研究细胞存活率。最后，用酶联免疫吸附试验测定细胞因子。结果：用脂质体转染癌细胞导致两种细胞系中这些因子的显著下调。此外，IL-6 和 gp130 的下调导致细胞死亡显著诱导，这与两种细胞的增殖潜力降低有关。最终，IL-6 沉默显着抑制了两种细胞中 IL-6 的分泌。结论：这些发现意味着同时沉默 IL-6 和 gp130 可以被视为一种潜在的抗癌治疗方法，应在未来的研究中进一步考虑。关键词：白细胞介素 6、癌症免疫疗法、糖蛋白 130、siRNA、白细胞介素 6 受体
2025; 16(5): 1618-1630. doi: 10.7150/jca.94822 研究论文豆固醇通过抑制
背景：乳腺癌干细胞样细胞 (BCSC) 被认为是肿瘤起源、转移和耐药性的来源，从而限制了目前的治疗方案。据报道，豆固醇可抑制各种癌症过程，但其在 BCSC 中的作用和机制尚未得到研究。方法：为了生成球体，我们在无血清培养基中用 BCSC 富集亲本和 SUM159 细胞。首次通过体内和体外实验检测了 CSC 富集的 SUM159 细胞对干细胞、转移和耐药性的影响。结果：CSC 富集的 SUM159 和 4T1 细胞表现出更高的肿瘤发生和转移潜力。豆固醇抑制 BCSC 的球体形成、细胞活力和迁移能力并促进细胞凋亡。豆固醇还抑制了大鼠模型中 BCSC 起源的癌症形成。豆固醇还能抑制人乳腺癌组织中TNBC类器官的生长。这些数据揭示了豆固醇对BCSC性状的抑制作用。同时，我们发现JAK3在BCSC中上调，而豆固醇可以有效抑制其表达。此外，有证据表明JAK3在体内和体外均对BCSC活性和干性有负向调控作用。更重要的是，结果表明豆固醇通过抑制JAK3表达来抑制BCSC活性。结论：本研究首次证明豆固醇通过下调JAK3来抑制BCSC的转移和干性，这可能为豆固醇在乳腺癌的临床应用提供一种新方法。