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游离DNA羟甲基化谱分析显示抗PD
靶向程序性死亡-1（PD-1）的免疫检查点抑制剂（ICI）的抽象背景处理可以产生持久的抗肿瘤反应，但并非所有患者都对ICIS做出反应。当前可以从抗PD-1治疗中受益的患者的当前方法不足。血浆衍生的无细胞DNA（CFDNA）的5-羟基甲基化（5HMC）分析提出了一种鉴定治疗反应生物标志物的新型非侵入性方法，可以应对与肿瘤活检（如肿瘤异质性和序列样品收集）相关的挑战。方法在治疗开始之前，在治疗期间从多个时间点收集了31例非小细胞肺癌（NSCLC）患者的血液样本。血液样品以获得血浆来源的CFDNA，然后通过两步化学通过生物素化来富集5HMC-含有CfDNA片段，并与链霉亲蛋白涂层的珠结合。5HMC增强的CFDNA和整个基因组库是并行制备的，并测序分别获得整个羟基甲基甲基和整个基因组血浆谱。的结果比较了相同患者的治疗时间点与匹配的预处理样品的结果比较表明，抗PD-1治疗诱导了反应患者的血浆CFDNA 5HMC概况的明显变化，相对于非响应者，固体瘤的反应评估标准判断。在响应者中，5HMC积累了参与免疫激活的基因，例如Inteferon（IFN） - γ和IFN-α反应，炎症反应和肿瘤坏死因子（TNF） - α信号传导，而在非反应者中，5HMC在5HMC中的5HMC对膜层面上的质量增加了5HMC。分子对抗PD-1处理的反应，如第一个治疗周期，从初期观察到血浆CFDNA谱的5HMC变化。对预处理血浆样品的比较表明，抗PD-1治疗反应和耐药性相关基因可以通过5HMC的血浆衍生CFDNA分析来捕获。此外，预处理血浆样品的5HMC分析能够使用T细胞发炎的基因表达谱区将反应者与非反应者区分开，该基因表达谱是先前通过组织RNA分析鉴定的。
铁状态的特征，氧化反应和DNA甲基化特征，响应于职业氧化铁纳米颗粒暴露
摘要虽然氧化铁纳米颗粒（IONP）的发展和应用可能会带来暴露风险和不利的健康结果，但由于职业暴露而引起的生物学变化仍未探索。这项横断面研究招募了23名工厂的工人，该工厂生产IONP和23个年龄和性别匹配的对照，而没有金属丰富的职业危害暴露。使用相应的酶 - 连接的免疫吸收测定法和甲基化特异性聚合酶链反应（PCR）分别测量了在工作场所的暴露指标，并测量外周血中的铁状态，氧化标记和基因组DNA的甲基化谱。在制造/处理IONP的工作过程中，工作地点处的空气颗粒的质量浓度，数量计数和表面积浓度显着增加。Overall, com- pared to controls, workers exhibited increased 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) levels without changes in 5-methylcytosine (5mC), hepcidin methylation, iron, soluble transferrin receptor (sTfR), ferritin, hepcidin, 8-hydroxydeoxyguanosine, and glutathione.使用部分相关分析（r¼0.521，p <0.001），发现了5HMC和IONP确定的一年之间的正相关，并确保年龄，性别和可替宁调整。在对INOP暴露和5HMC水平分层后，对年龄，性别和可替宁的调整的单变量一般线性模型发现，对照组中低和高5HMC水平的受试者中5MC和STFR的估计平均水平为11％和14.4％和14.4％（P 0.01），以及80.9 nm和80.9 nm和70.3 nm（p <0.05）（p <0.05）。5HMC水平较低的工人和对照中的STFR的估计平均水平为88.3 nm和68.7 nm（p 0.01）。多元线性回归分析表明，STFR和5HMC（标准化的¼0.420，p¼0.014）和女性性别（标准化的女性性别（标准化的¼0.672，p <0.001））对于低5hmc水平的受试者。这些发现表明，增加了5HMC可以差异化来监测具有稳定的铁稳态的表观遗传学特征，这些稳定的IONP暴露的个体可能会早期经历但特定的STFR降低，尤其是对于女性，尤其是与5HMC较低水平的增量相关的女性。
发育顺式调节区域的主动DNA去甲基化早于脊椎动物起源
DNA甲基化[5-甲基环胞嘧啶（5MC）]是脊椎动物胚胎创世纪所需的抑制性基因调节标记。基因组5MC通过DNA甲基转移酶的作用严格调节，DNA甲基转移酶沉积了5MC和十个时期的易位（TET）酶，该酶通过形成5-羟基甲基霉素（5HMC）而参与其主动去除。TET酶对于哺乳动物的胃胃和椎间发育增强剂的激活至关重要。但是，迄今为止，缺乏对5HMC功能，丰度和基因组分布的清晰图像。通过使用基础分辨率5MC和5HMC定量，在海胆和叶片胚胎发生过程中，我们阐明了非脊椎动物5HMC和TET酶的作用。我们发现，这些无脊椎动物氘代表使用TET酶来靶向与发育基因相关的调节区域的脱甲基化，并表明鉴定出5HMC调节的基因的补充是对脊椎动物的保守的。这项工作表明，从调节区域中删除5MC是氘代表胚胎发生的共同特征，暗示了对主要基因调节模块的意外深层保护。
探索表观遗传景观：5-的作用......
遗传和表观遗传学研究的最新进展强调了 5-羟甲基胞嘧啶 (5hmC) 在神经发育障碍 (NDD)（如自闭症谱系障碍 (ASD) 和智力障碍 (ID)）中的重要性，揭示了其作为早期检测的生物标记和新治疗策略靶点的潜力。这篇综述文章通过研究动物模型和人类研究，全面分析了 5hmC 在 NDD 中的作用。通过研究小鼠模型，研究表明产前环境挑战（如母体感染和食物过敏）会导致 5hmC 水平发生显著的表观遗传改变，这与后代的 NDD 有关，影响社交行为、认知能力并增加 ASD 样症状。在人体研究中，研究人员通过对患有 ASD、脆性 X 综合征、TET3 缺乏症和 ID 的个体的研究，将 5hmC 水平的改变与 NDD 联系起来，具体确定了 GAD1 、 RELN 、 FMR1 和 EN-2 等基因中显著的表观遗传修饰，表明 5hmC 失调在这些疾病的发病机制中起着关键作用，并强调了有针对性的治疗干预的潜力。此外，我们还探讨了这些发现对于开发旨在调节 5hmC 水平的表观遗传疗法的意义。本综述最后讨论了该领域未来的研究方向，例如机器学习，强调需要进一步研究以阐明 NDD 背后的复杂机制，并将这些发现转化为临床实践。本文不仅加深了我们对 NDD 表观遗传格局的了解，而且开辟了新的诊断和治疗途径，为受这些疾病影响的个人带来了希望。
高剂量维生素 C 通过神经保护基因的表观遗传重编程预防中风后的继发性脑损伤
摘要 维生素 C 最近被确定为一种表观遗传调节剂，它能激活十-十一个转位酶 (TET)，TET 是一种参与生成 DNA 羟甲基胞嘧啶 (5hmC) 的酶。目前，我们研究了高剂量维生素 C 是否通过表观遗传调节 5hmC 来促进神经保护，是否存在性别差异的结果，以及维生素 C 对成年小鼠中风相关合并症的治疗潜力。中风后用抗坏血酸 (还原形式) 而不是脱氢抗坏血酸 (氧化形式) 治疗，可提高 TET3 活性和 5hmC 水平，并减少局部缺血后的梗塞。羟甲基化 DNA 免疫沉淀测序表明，抗坏血酸增加了整个基因组中的 5hmC，特别是在几个中风病理生理相关基因（特别是抗炎基因）的启动子中。抗坏血酸还降低了皮层梗塞周围神经元的氧化应激、线粒体碎裂和细胞凋亡标志物，并通过 TET3 促进了两性的运动和认知功能恢复。此外，中风后抗坏血酸治疗减少了老年、高血压和糖尿病雄性和雌性小鼠的梗塞体积并改善了运动功能恢复。在再灌注 6 小时后延迟抗坏血酸治疗仍可有效减少成年小鼠的梗塞体积和运动障碍。总之，这项研究表明，中风后使用高剂量抗坏血酸治疗可通过表观遗传重编程保护大脑，并可能成为治疗中风损伤的有力方法。
对患者衍生的神经干细胞中差异羟甲基水平的试验研究暗示了躁郁症的皮质发育
结果：对大约200万个地点进行了映射和量化，其中大多数位于基因区域（68.8％），在3'UTRS，外显子和2-KB海岸线的CPG群岛中观察到每个位点的5hmc水平升高。IPSC和NSC细胞系之间归一化5HMC计数的配对t检验揭示了NSC中的全球羟基甲基化，并富集了与质膜相关的基因中差异羟基甲基化位点（FDR = 9.1×10-12）和AXON GUIDENCE（FRASESERS和AXON GUIDERES）（FROCESERS）（FROCERS）（FROCERS）（FRASESERS）（FRASESERS），以及其他= 2.1-11×6×6×6×6×6×6×6×6。对于KCNK9基因的转录因子结合位点观察到了最显着的差异（p = 8.8×10-6），编码涉及神经元活性和迁移的钾通道蛋白。蛋白质 - 蛋白质交流（PPI）网络在由具有高度分化的5HMC位点的基因编码的蛋白质之间显示出显着的连通性（P = 3.2×10-10），其中涉及轴突引导和离子跨膜转运的基因，形成了不同的子群体。比较BD病例和未受影响的兄弟姐妹的NSC揭示了分化的其他模式
TET 酶的表观遗传重编程影响
摘要 十-十一易位 (TET) 家族酶对 DNA 的氧化对于表观遗传重编程至关重要。5-甲基胞嘧啶 (5mC) 转化为 5-羟甲基胞嘧啶 (5hmC) 会通过包括染色质结构变化在内的机制启动发育和细胞类型特异性转录程序。在这里，我们表明转录基因中 5hmC 的存在会促进新生 RNA 与模板 DNA 链的退火，从而形成 R 环。在没有基因表达变化的情况下，TET 酶的消耗会减少整体 R 环，而 CRISPR 介导的 TET 与活性基因的结合会促进 R 环的形成。5hmC 和 R 环的全基因组分布在小鼠和人类干细胞中呈正相关，并且在一半的活性基因中重叠。此外，R 环分解会导致参与干细胞增殖过程中关键事件的一组基因的差异表达。总之，我们的数据表明，通过 TET 活性进行的表观遗传重编程促进了共转录 R 环的形成，揭示了基因表达调控的新机制。
综合分析重点介绍了三维基因组与DNA，转移性前列腺癌的RNA和表观基因组改变之间的相互作用
已经认识到了基因组三维结构的变化的影响，但固体癌组织研究受到限制。Here, we performed integrated deep Hi-C sequencing with matched whole-genome sequencing, whole-genome bisulfite sequencing, 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) sequencing and RNA sequencing across a cohort of 80 biopsy samples from patients with metastatic castration-resistant prostate cancer.在基因表达，5-甲基胞嘧啶/5HMC甲基化以及A和B（开放和闭合）染色质区室之间的结构变异与突变率中存在显着差异。肿瘤的一个子集在AR基因座表现出耗尽的区域染色质接触，与肉瘤外圆形DNA（ECDNA）有关，对AR信号抑制剂的反应较差。我们还确定了与甲基化结构，基因表达和预后差异差异相关的拓扑亚型。我们的数据表明，DNA相互作用可能易于结构变体形成，以复发性TMPRSS2 - ERG融合为例。这种全面的综合测序工作代表了独特的临床肿瘤资源。
胞嘧啶修饰的模块化氧化及其在5-羟基甲基胞嘧啶的直接和定量测序中的应用
摘要：胞嘧啶修饰的选择性，有效和可控的氧化对于表观遗传分析很有价值，但仅进行了有限的进展。在这里，我们介绍了两个模块化化学氧化反应：使用4-乙酰胺-2,6,6,6-6,6-四甲基二甲基二甲基二甲基二氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基甲氨基甲甲基胞嘧啶（5HMC）转化为5-甲酰基胞嘧啶（5FC）（5FC） 5-羧基氨酸（5CAC）通过固定氧化。这两种反应在双链DNA上都是轻度且有效的。我们将这两种氧化与硼烷还原集成在一起，以开发化学辅助的吡啶硼烷测序加（CAPS+），以直接和定量映射的5hmc。与CAPS相比，CAP+提高了转化率和假阳性速率。我们将CAPS+应用于小鼠胚胎干细胞，人正常脑和胶质母细胞瘤DNA样品，并在分析羟甲基甲基甲基时表现出了较高的敏感性。
5-羟基甲环胞嘧啶在无血浆细胞DNA中的测序鉴定了前列腺癌患者的独特表观基因组特征
结果和局限性：5hmc-sequesting的平均每样本读数为18.6（6.03至4243）的读数为98％（95-99％）可映射率。基线样本比较确定了20例进展患者和35例没有进展的患者的23,433个基因中的1,642个显着的5HMC差异（错误发现率，FDR <0.1）。进展的患者在多个标志性基因集中表现出明显的富集，并作为雄激素反应作为最大的富集基因集（FDR = 1.19E-13）。有趣的是，这种富集是由疾病进展的一组亚组驱动的，其基因组的5HMC高甲基化涉及AR，FOXA1和GRHL2。为了量化这些基因集的整体活性，我们使用整个基因集中基因读数的log2比率的平均值开发了一种基因集活性评分算法。我们发现，这些基因组中的活性得分在该亚组中的进展患者中明显高于其余患者，而不论进展状态如何。此外，这些基因集中的高活性评分与无进展的生存率差有关（p <0.05）。纵向分析表明，在3个月ADT后，该亚组中的活动得分显着降低，但在疾病进展后恢复了高水平。