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AAV 载体中新型组合 microRNA 结合位点协同减少抗原呈递和转基因免疫，实现高效、稳定的转导
重组腺相关病毒 (rAAV) 平台有望用于体内基因治疗，但抗原呈递细胞 (APC) 的不良转导会削弱其应用前景，而抗原呈递细胞又会引发宿主对 rAAV 表达的转基因产物的免疫。鉴于最近接受高剂量全身 AAV 载体治疗的患者出现的不良事件，推测这些不良事件与宿主的免疫反应有关，开发抑制先天性和适应性免疫的策略势在必行。使用 miRNA 结合位点 (miR-BS) 来赋予内源性 miRNA 介导的调控，使转基因表达脱离 APC，有望降低转基因免疫力。研究表明，将 miR-142BSs 设计到 rAAV1 载体中能够抑制树突状细胞 (DC) 中的共刺激信号、减弱细胞毒性 T 细胞反应并减弱小鼠转导肌细胞的清除，从而允许在肌纤维中持续转基因表达，同时几乎不产生抗转基因 IgG。在本研究中，我们针对 26 种在 APC 中大量表达但在骨骼肌中不表达的 miRNA 筛选了单个和组合 miR-BS 设计。高免疫原性卵清蛋白 (OVA) 转基因被用作外来抗原的替代物。在成肌细胞、小鼠 DC 和巨噬细胞中进行的体外筛选表明，miR-142BS 和 miR-652-5pBS 的组合强烈抑制了 APC 中的转基因表达，但保持了成肌细胞和肌细胞的高表达。重要的是，携带这种新型 miR-142/652-5pBS 盒的 rAAV1 载体在小鼠肌肉注射后比以前的去靶向设计实现了更高的转基因水平。该盒强烈抑制细胞毒性 CTL 激活和
AAV1.NT3基因治疗可缓解多发性硬化症的小鼠模型中自身免疫性脑脊髓炎的严重程度
多发性硬化症（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统（CNS）的慢性炎症和神经退行性疾病，影响了全球超过250万患者。中枢神经系统中的慢性脱髓鞘在轴突丧失的延伸中具有重要作用，并且在促进延期性方面很难增加。因此，再生和神经保护策略对于克服这种障碍以挽救轴突完整性和功能至关重要。神经营养蛋白3（NT-3）具有免疫调节和抗炎性特性，除了其在神经系统发育，髓鞘化，神经保护和再生方面的良好识别功能外。在这项研究中，SCAAV1.TMCK.NT-3被输送到EAE诱导后3周的MS慢性复发小鼠模型的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠的腹骨肌。在基因输送后7周的血清中发现了可测量的NT-3水平。治疗的队列显示出提高的临床评分，并且在旋风中表现出色，并且与未经处理的对应物相比，握力强度测试的表现明显更好。组织病理学研究表明，透明度和轴突保护得到改善。这些数据与脑和脊髓中pro炎性细胞因子的表达降低相关，并且脾脏和淋巴结中调节性T细胞的百分比增加。共同证明了慢性进行性MS的AAV递送NT-3的翻译潜力。
杜氏肌营养不良症患者接受高剂量 rAAV9 基因治疗后死亡
来自耶鲁大学医学院遗传学系、纽黑文（AL、KM、SH、KW、S. Pajusalu、ML）和治愈罕见疾病中心、伍德布里奇（RH）——均位于康涅狄格州；麻省大学陈医学院儿科（BW、AK、RA、DK、TF）和神经内科（ARB）以及 Horae 基因治疗中心和李伟博罕见疾病研究所（AK、MB、K. Sylvia、ARB、RA、DK、S. Parajuli、TG、TF）、伍斯特、波士顿儿童医院和哈佛医学院病理学系（JP、CKC、HL）、遗传学分部（JMS）和心脏病学系（JL）（JP、CKC、HL）、波士顿和威尔明顿 Charles River 实验室（LB、K. Sutton）——均位于马萨诸塞州；塔尔图大学临床医学研究所临床遗传学系（S. Pajusalu）和塔尔图大学医院遗传学与个性化医学诊所（S. Pajusalu）——均位于爱沙尼亚塔尔图；以及北卡罗来纳州罗利监管创新中心（DB）。Flotte 博士的联系方式为 terry.flotte@umassmed.edu。
全基因组CRISPR屏幕将托尔蛋白识别为负责Galectin-1溶酶体运输的受体
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本发布于2025年2月16日。 https://doi.org/10.1101/2025.02.14.638316 doi：Biorxiv Preprint
色谱AAV捕获Sartobind S
腺相关病毒（AAV）是提供基因疗法以治疗各种疾病的领先平台。因此，高级制造过程的需求越来越多，以跟上需求。AAV载体的有效且可扩展的纯化对于临床和商业成功至关重要。sartobind®膜色谱消耗品对于包括AAV矢量在内的大颗粒的纯化尤其有利。由于其主要是固有的对流流，膜与基于树脂的色度图相比，膜具有显着降低的质量转移性。因此，由于低背压轮廓，它们可以以较高的流速进行操作。此外，膜色谱消耗品提供易于处理，简单的就场过程，并且可线性扩展。
优化的质粒式骨架可有效RAAV制造
重组腺相关病毒（RAAV）是用于传递遗传信息的最深入研究和最广泛使用的载体之一。但是，将遗传货物向受体细胞有效地转移需要高矢量剂量。质粒DNA（pDNA）是用于制造Raav的关键原料。可以生产的病毒滴度取决于辅助，包装和转移质粒转染的细胞数量以及其生物学活性。因此，对优化质粒的高级疗法需求的开发和应用表现出较高的生物学活性，可以以高质量和数量生产。这些原材料的可用性和负担能力反过来要求高性能生产过程，这些过程的特征是高产品滴度，质粒DNA纯度和可伸缩性。这些特征受到靶质粒的特定序列的影响，尤其是那些对RAAV功能至关重要的序列。Wacker开发了一个专有的饲料批次工艺，该过程最佳地支持了质膜菌株的生长，并允许最佳的质粒复制。此过程允许在高特异性滴度和高纯度下进行可扩展的质粒DNA（包括关键的RAAV制造原材料）的可扩展生产和隔离。使用此过程，我们开发了特定的DNA序列，从而进一步提高了靶质粒的生产率，从而降低了制造成本。并行，我们筛选替代质粒结构，以提高其转染效率和包装细胞系中的生物学活性。结合了由此产生的技术，我们开发了专有质粒，可以进一步促进RAAV制造。具有其生产力，灵活性和可扩展性，Plasmitec®制造平台提供了高质量且负担得起的原材料，因此是开发和应用高级疗法的宝贵促进者。
开发用于预测早期不屈服的机器学习模型突出了北极研究中RAID得分实现的强大预测重要性
治疗药物和疫苗的开发需要复制人类疾病发病机理的适当模型动物。可以将天然动物和转基因动物用作模型。转基因动物的优势在于它们模拟研究人员所需的特定特性的能力。但是，通常需要快速生产转基因动物模型，尤其是在大流行的情况下，这是Covid-19期间显而易见的。转基因的重要工具是腺相关病毒。腺相关病毒的基因组是一种方便的表达盒，用于将各种DNA构建体传递到细胞中，并且该方法在实践中被证明有效。本综述分析了与腺相关病毒基因组的特征，这使其成为转基因的有利载体。此外，还提供了利用腺相关病毒载体为遗传，肿瘤和病毒人类疾病创建动物模型的例子。
铬摩托运动指纹启用单个疾病生物标志物分子的多素数字计数
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2025年2月4日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.04.636515 doi：Biorxiv Preprint
AAAV多样性和包容愿景和战略
大主教的任命和职业顾问（AAAV）团队支持英格兰教会中教区主教，协议主教和大教堂院长的辨别过程。我们支持官方提名委员会（CNC）的识别，以识别和提名新的教区主教。Suppragan主教由任命教区主教提名，由AAAV团队和咨询小组陪同。大教堂院长由选拔小组提名，其中包括教区主教，外行椅子和AAAV团队的代表。AAAV团队还支持个人在与高级任命过程有关的职业和识别方面，与部门发展团队紧密合作，并与其他人一起开发了多样化的高级候选人。2。我们的方法
AAV8-hUGT1A1 与雷帕霉素联合治疗新生儿感染的疗效...
一项使用腺相关病毒血清型 8 (AAV8)-人尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 1A1 (h UGT1A1) 治疗遗传性严重未结合高胆红素血症 (Crigler-Najjar 综合征) 的临床试验正在进行中，但临床前数据表明，由于在生长中的肝脏中肝细胞增殖时转基因表达丧失，该疗法在儿童中的长期疗效不佳。本研究旨在确定在相关动物模型中在什么年龄可以获得长期疗效，以及免疫调节是否允许使用相同的 AAV 载体进行重复治疗。新生、哺乳期和幼年 Ugt1a1 缺乏大鼠接受了临床相关剂量的 AAV8-h UGT1A1 ，并监测血清胆红素水平和血清中的抗 AAV8 中和抗体 (NAbs)。使用雷帕霉素方案研究了预防对载体的免疫反应的可能性，该方案从载体给药前 2 天开始，到给药后 21 天结束，每天进行腹膜内 (ip) 注射。在出生后第 1 天 (P1) 或 P14 接受治疗的大鼠中，12 周后校正 (部分) 消失，而在 P28 注射的大鼠中校正保持稳定。将初始载体给药与免疫抑制方案相结合可防止雌性大鼠诱导 NAbs，从而至少可以部分有效地进行再次给药。再次注射后无法防止 NAbs 的诱导，这表明该策略对于先前存在的抗 AAV NAbs 水平较低的患者无效。