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安全有效的肝脏定向 AAV 介导的同源性...
Federica Esposito，1 Fabio Dell'aquila，1,2 Manuel Rhiel，3,4 Stefano Auricchio，1 Kay Ole Chmielewski，3,4,5 Geoffroy Andrieux，6,7 Rita ferla，1 paula sureda horrach，1 paula sureda horrach，1 arjun padmanabhan，1 rlar llar llard llard llard llard llard llard llard llard llAld llAld llAde llAld llard ，1 Melanie Boerries，6,7,8 Margherita Dell'anno，1 Edoardo Nusco，1 Agnese Padula，1 Sofia Nutarelli，9 Tatjana I. Cornu，3,4,7 Nicolina Cristina Sorrentino 12， * 1 Telethon遗传与医学研究所（Tigem），意大利波佐利 2 意大利那不勒斯费德里科二世大学高级生物医学科学系医学遗传学 3 德国弗莱堡大学医学中心输血医学和基因治疗研究所 4 德国弗莱堡大学医学中心慢性免疫功能中心 (CCI) 5 德国弗莱堡大学生物学院博士课程 6 德国弗莱堡大学医学中心医学生物信息学和系统医学研究所 7 德国弗莱堡大学医学院 8 德国癌症联盟 (DKTK)，弗莱堡合作伙伴站点，DKFZ 与德国弗莱堡大学医学中心合作成立 9 意大利罗马圣心天主教大学生命科学与公共卫生系 10 意大利那不勒斯费德里科二世大学临床医学与外科系 11 基因治疗联合实验室意大利那不勒斯费德里科二世大学高级生物医学科学系和转化医学系 12 主要联系人 *通信地址：auricchio@tigem.it https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101619
AAV 介导的基因治疗：推进心血管疾病治疗
基因治疗彻底改变了医学领域，为常见病和罕见病患者带来了新的希望。近 30 年来，腺相关病毒 (AAV) 在多个临床试验中显示出显著的治疗益处，主要是由于其独特的复制缺陷和对人类无致病性。在心血管疾病 (CVD) 领域，与非病毒载体、慢病毒、痘病毒和腺病毒载体相比，AAV 具有安全性高、免疫原性低、外源基因可持续稳定表达等优势，使 AAV 成为治疗多种遗传病和遗传性疾病最有希望的候选药物之一。在本综述中，我们评估了目前关于基于 AAV 的 CVD 基因治疗相关的免疫反应、转运途径和作用机制的信息，并进一步探索潜在的优化策略，以提高 AAV 转导的效率，从而提高 CVD 治疗的安全性和效率。总之，AAV介导的基因治疗在心血管系统领域具有巨大的发展潜力。
VMIX™，一种创新的基于AAV的RNA干扰平台
（mRNA）带有RNA POL II启动子的表达盒会导致mRNA序列中包含的miRNA发夹，然后可以将其导出到细胞质中，然后再被Drosha裂解，从而导致两种途径之间的竞争。•VMIX™向量设计允许分离mRNA和miRNA
vmix，一种创新的基于AAV的RNA干扰平台
缩写：AAV：腺相关病毒； ALS：肌萎缩性侧索硬化；方差分析：方差分析； ATXN2：ataxin-2; CD：编码序列； EC 50：最大有效浓度的一半； mRNA：Messenger RNA； mirna：microRNA； MOI：感染的多样性； NS：不重要； PAS：聚腺苷酸化过程； RT-QPCR：逆转录 - 定量聚合酶链反应； SD：标准偏差； SOD1：超氧化物歧化酶1； UTR：未翻译的区域； VG/DG：病毒基因组/二倍体基因组； WT：野生型。致谢和披露：这项研究由Aviadobio Ltd. RJ，ZW，DO，AG，LR，YB，JF，CA，CA，AA，PH，SC，PC，PC，CM，JI，JI，CS，CS，CS，DYL和YBL是Aviadobio Ltd. OB的雇员和股东。rj，CS，dyl和ybl在与VMIX相关的专利中命名
表征与液相色谱质谱法（LC-MS）的肽相关病毒（AAV）衣壳蛋白的基于液相色谱（LC-MS）的肽映射和翻译后修饰分析（PTMS）
肽映射样品制备：AAV8参考材料在2x10 13 Vg/ml的浓度下包含20μl的总体积。这导致消化的估计总蛋白浓度为0.12μg/μL，总蛋白质为2.4μg。将AAV样品在6 m尿素中变性，在80℃以1 mm DTT变性30分钟，然后用15 mm iodoacetamide烷基化在黑暗中的室温下在室温下30分钟。将还原和烷基化的样品冷却至室温，并用3次同等体积的缓冲液（50 mM Tris-HCl和1 mm CaCl 2 [pH 7.5]）稀释，将尿素浓度降低至<2M。然后将样品降低到<2M。然后用0.4 µ µGGGRYPSIN或CHYMOTRYPESIN或CHYMOTRYPSIN或CHYMOTRYPRYRYPERSIN或CHYMOTRYPRYRYPRYRYPRYRYPRYRYSIL逐夜消化。通过将甲酸添加到最终浓度的10％中终止消化，并将样品直接注入LCMS-9050进行分析。
具有CNS靶向工程的Capsids的全身性AAV基因治疗可实现灵长类动物大脑的显着gcase活性，以支持潜在的
Capsida正在开发一种基因补充疗法候选者（CAP-003），该疗法被作为单一静脉注射（IV）输注对PD-GBA患者。CAP-003由一个工程的AAV CAPSID组成，旨在在CNS上广泛提供功能性的人GBA1基因，同时对肝脏和DRG进行靶向，这些基因已被证明与以前的基因治疗计划中的安全问题有关。使用功能丧失的小鼠模型，我们提供了概念药理学证明，表明使用替代capsid的治疗货物的给药会导致GCASE活性的剂量依赖性增加，而GCASE活性与糖脂积累的剂量依赖性降低相吻合。在非人类灵长类动物中使用临床候选者，我们表明，在低至中剂量下的CAP-003给药会导致整个CNS的稳健表达，同时GCASE蛋白水平和活性的增加，这表明与生物含量相似的测量相关性很强。鉴于患者人群的脑gcase活性降低了约30％，预计观察到的增加将使活性水平归一化，降低糖脂，并可能降低或停止PD-GBA的进展。
增强器AAV工具箱用于访问和扰动纹状体单元格类型和电路作者Avery C. Hunker 1，＃，Morgan E. Wirthlin 1，＃，Gursajan
增强器AAV工具箱用于访问和扰动纹状体细胞类型和循环作者Avery C. Hunker 1，＃，Morgan E. Wirthlin 1，＃，Gursajan Gill 2，Nelson J. Johansen 1，Marcus Hooper 1，Marcus Hooper 1，Marcus Hooper 1，Marcus hooper 1，Marcus hooper 1，Marcus wivoria Omstead 1，Naz taskin 1，Naz Taskin 1，Natalie Vargquel 2 Gore 1，Yoav Ben-Simon 1，Yeme Bishaw 1，Ximena Opitz-Araya 1，Refugio A. Martinez 1，Sharon Way 1，Bargavi Thyagarajan 1，M。NathalyLerma 1，Will Laird 1，Will Laird 1，Otto Sven 1，Otto Sven 1，Raymond E.A.，Raymond E.A.最佳的课堂载体被策划，用于访问包括中刺神经元（MSN），直接和间接途径MSN以及SST-ChoDL，PVALB-PTHLH和胆碱能中的杂种途径，包括中型棘神经元（MSN），直接和间接途径。特异性通过多种分子验证模式，三种不同的病毒输送途径以及不同的转基因货物评估。重要的是，我们提供详细信息
使用 Split AAV 进行体内遗传性眼病矫正-...
体外：293T、人类视网膜类器官、iPSC 衍生的 RPE、人类视网膜外植体、人类 RPE/脉络膜外植体 体内：C57BL/6J 小鼠（WT 和 Abca4 huG1961E）、非人类灵长类动物（食蟹猴）
双AAV介导的人耳面表达的恢复动力学
在Otoferlin（OTOF）中引起耳聋的缺陷已使用基于双重腺相关病毒（AAV）的方法来临床上解决。然而，以前尚未表征转导的时机，mRNA重组的时机和具有双重混合AAV方法的蛋白质表达。在这里，我们建立了一个离体测定，以确定小鼠尿素细胞中OTOF的双AAV介导的表达的动力学。我们利用了两个不同的重组矢量，其中包含db-oto，一个载体在毛细胞特异性肌细胞的控制下包含OTOF的5'部分，另一个包含OTOF的3'部分。我们探索了小鼠尿素毛细胞中MyO15启动子的特异性，在OTOF缺乏小鼠模型中确定了DB-OTO EXBO的剂量反应特征，并证明了AAV1在尿皮毛细胞中的耐受性。此外，我们确定了从5'至3'矢量的一对比率的偏差，对重组OTOF的影响很小。最后，我们以14至21天的体内结构了一个与体内模型相当的恢复时机的平稳量的重组OTOF mRNA和蛋白质表达。这些发现证明了离体模型系统用于探索表达动力学并在体内和离体恢复时机中建立双重AAV介导的OTOF表达的实用性。
CRISPR/AAV 介导的精准基因组编辑在心脏领域的应用
。CC-BY 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2024 年 12 月 4 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.12.03.626493 doi：bioRxiv 预印本