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World File Search SystemAAV9
星期日224
缩写：AAV：腺相关病毒； AAV9：腺相关病毒血清型9;中枢神经系统：中枢神经系统； CSF：脑脊液； ELISA：酶联免疫吸附测定； FB：配方缓冲液； FTD：额颞痴呆； GRN：颗粒蛋白； GRN - / - ：GRN淘汰；下摆：半球； HPGRN：人类PGRN； ITR：反向终端重复； MOI：感染的多样性； N/A：不适用； NFL：神经丝轻链； NHP：非人类灵长类动物； PBS：磷酸盐缓冲盐水； PGRN：pRogranulin; SCMAS：线粒体亚基三磷酸合酶； SD：标准偏差； SMA：脊柱肌肉萎缩； TDP-43：交易反应DNA结合蛋白43; UNTR：未经处理； VA：腹侧前核； VG：矢量基因组； WT：野生型。
cap-004-icar-poster-final.pdf
利用我们高通量的定向进化工程平台，Capsida确定了一个系统地给药的（IV）Capsid，该capsID可实现NHP脑范围的生物分布，除了提供治疗相关的心脏转移水平外，还可以在关键FA相关的大脑区域中转导大量的神经元。在NHP研究中，同时给予一小片capsID（n = 3 NHP），工程化的衣壳驱动的RNA表达水平比CNS中的AAV9高约100倍，同时在心脏组织中保持相似的RNA表达，并且在肝脏中降低了约10x。重要的是，Capsida已经确定了一种与我们工程化的衣壳结合的新型血脑屏障受体。受体在猕猴和人类之间表现出完整的氨基酸序列同源性，从而使临床翻译变得过时。
每天都超越。™ultragenyx.com
2025年1月6日，CURE SANFILIPPO基金会的亲爱的领导层； Ultragenyx尊重为Sanfilippo综合征提供有效疗法的重要紧迫性，并感谢您对UX111（以前是ABO-102）的持续兴趣，这是我们的研究AAV9基因疗法。您可能知道，我们的团队于2024年12月提交了生物制品许可申请（BLA），以寻求美国食品药品监督管理局（FDA）加速对UX111的批准。UX111尚未获得任何监管机构的批准。今天，我们想分享，超负型将在临床试验中添加第四个研究组（也称为队列4）。Ultragenyx正在计划使用UX111的额外经验，以告知临床实践。队列4详细信息现在可在clinicaltrials.gov和欧盟临床试验网站上找到。关键详细信息包括：
纳米级-RSC Publishing
基因疗法。1 - 7具有12种不同的人类血清型，它们都与任何人类疾病有关，有效地转移了大量分裂和非分散细胞，从而允许转基因的延长表达。此外，AAV会触发最小的先天免疫反应，并且本质上复制不足。由于这些吸引人的特征，AAV是体外和体内环境中基因传递的高度有利向量。迄今为止，FDA已批准了五种基于AAV的基因治疗药物，这些药物解决了各种遗传疾病：8 - 13 Luxturna，一种用于遗传性视网膜疾病的AAV2药物； Zolgensma，一种用于脊柱肌肉营养不良的AAV9药物； Hemgenix，一种用于血液Philia b的AAV5药物； Roctavian，一种用于血友病A的AAV5药物；和Elevidys，一种AAVRH74药物，可治疗Duchenne肌肉发育不良。正在进行许多其他临床试验，显示出令人鼓舞的结果。3
2021-2024财务报告
对斯洛文尼亚法律的修正 - 我们成功提倡立法变革，以增强对早期先进治疗计划的支持。制造GMP临床批次 - 经过多年的专门研究，与领先的科学家的合作以及在细胞和动物模型中进行广泛的临床前测试后，我们获得了CMRI的独家许可，并通过ViralGen启动了AAV9基因置换疗法（URBAGEN）的GMP制造过程。这标志着迈向临床应用的关键一步。推进研究和知识共享 - 我们组织了多个国际CTNNB1会议，发表了三篇科学文章，并启动了一项持续的自然历史研究，所有这些研究都有助于更深入地了解CTNNB1综合征及其潜在治疗方法。扩大全球意识和研究工作 - 通过专门的筹款工作，该基金会在2021年至2024年之间筹集了超过400万欧元，这是一项非同寻常的成就，它加快了我们的研究，并使我们更加接近临床试验。
通过同源性独立的靶向整合进行体内基因编辑以治疗肾上腺脑白质营养不良
肾上腺脑白质营养不良 (ALD) 是由 X 连锁 ABCD1 基因的各种致病突变引起的，这种突变会导致许多器官中极长链脂肪酸的代谢异常积累。然而，ALD 尚未实现治愈性治疗。为了治疗 ALD，我们在 ALD 患者来源的成纤维细胞中应用了两种不同的基因编辑策略，即碱基编辑和同源性独立的靶向整合 (HITI)。接下来，我们使用通过静脉注射递送的 AAV9 载体在 ALD 模型小鼠中进行了体内 HITI 介导的基因编辑。我们发现 HITI 治疗的小鼠的 ABCD1 mRNA 水平显著升高，而 ALD 的敏感诊断标志物 C24:0-LysoPC（溶血磷脂酰胆碱）和 C26:0-LysoPC 的血浆水平显著降低。这些结果表明，HITI 介导的突变基因拯救可能是人类 ALD 治疗的一种有前途的治疗策略。
AAV生产拟合建模的机器学习
腺相关病毒（AAV）是将基因疗法递送到靶器官的重要车辆。因此，控制其靶向是极大的治疗兴趣。通常，在搜索具有理想的对流的AAV病毒的过程中，筛选了突变的衣壳的大量库。但是，在任何一个实验中筛选的衣壳的数量通常远小于搜索的序列空间。因此，一开始将搜索空间限制为那些会产生可行病毒的衣壳将是有用的。在这里，我们介绍了在此过程中设计为助手的机器学习模型的结果。他们预测了氨基酸序列的生产拟合度，用于在可变区域中的AAV Capsid蛋白VP1中携带插入突变的AAV9病毒8。我们演示了模型的性能，并展示了它们如何用作预筛选工具，以构建具有高平均生产适应性和高度多样性的热带主义筛查的衣壳库。
Zolgensma（onasengene abeparvovec-xioi）
结合SMN1的损失，患者保留了第二个相似基因SMN2的可变数量，这些副本可产生降低的生存运动神经元（SMN）蛋白水平，而这对于正常运动神经元功能不足。4 SMN2的副本数量较高，通常与温和的疾病相关，但是这种相关性是相对的，而不是绝对的相关性。5Zolgensma®（Onasengene Abeparvovec-XIOI）是一种基于AAV9的重组基因疗法，旨在提供编码人类SMN蛋白的基因的副本。在人类案例研究中，静脉内（IV）Zolgensma®的给药导致SMN蛋白的细胞转导和表达。脊柱肌肉萎缩已根据症状严重程度和基因型分类为0-4，但是有了新的疗法（包括Nusinersen，Risdiplam和Onasemnogene abeparvovec-Xioi），表格已经变得更加多样化和分类以集中在功能或治疗响应上。脊柱肌肉萎缩的分类6
靶向cereaavtm基因的表征...
重组腺相关的病毒载体（AAVS）广泛用于研究和治疗中的基因递送。AAV9变体（例如AAV9-PHP.EB）经常用于基因递送到中枢神经系统（CNS），而AAV2变体对CNS有效转导的有效报告有限。为了克服AAV2的局限性，我们解决了基于AAV2血清型的新型脑靶向AAV矢量。迄今为止，我们已经证明了通过使用随机肽插入的AAV2库来获得的cereaav.o，可以通过全身注射有效地转导小鼠，而摩尔莫斯特脑有效地转导。此外，与CereAav.o相比，通过单个氨基酸取代，我们已经确定了一种新型的Cereaav.y突变体，其特异性和更高的转导效率。最近，Kawabata等人。已经证明，在AAV-BR1衣壳中，将单个氨基酸取代，将谷氨酰胺变为587（Q587N）的天冬酰胺，可能会增加BBB的渗透率，并重定向基因递送形成小囊囊内皮细胞对小鼠脑中神经元的囊泡内皮细胞。
靶向整合素alpha v beta 6的工程AAV提出了跨物种的肌肉主义
使用自然衍生的AAV的当前与腺相关病毒（AAV）基因治疗受到非最佳组织靶向的限制。在治疗肌肉疾病（MD）时，通常需要高剂量，但会导致严重的不良反应。在这里，我们合理地设计了一种aav capsid，该capsid特异性地靶向绞肌以降低治疗剂量。我们将骨骼肌受体的人内整合素alphav beta6的结合基序计算整合到肝脏capsid中。与父母相比，设计的AAVS显示出更高的生产率和优质的肌肉转导。一种变体LICA1，示例可与其他肌肉AAV相比的肌肉转导，肝脏靶向降低。lica1在包括非人类灵长类动物在内的物种之间观察到了肌体性。因此，LICA1（而不是AAV9）有效地以低剂量（5E12 VG/kg）的两种小鼠MD模型（雄性小鼠）提供了治疗性转基因和改善的肌肉功能。这些结果强调了我们设计方法对MD基因疗法的AAV工程和LICA1变体的潜力。