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引用本文：Wenlin Hao，Qinghua Luo，Inge Tomic，Wenqiang Quan，Tobias Hartmann，Michael D.Menger，Klaus Fassbender＆Yang Liu（2024）Modul
摘要肠道细菌调节阿尔茨海默氏病（AD）患者和动物模型的脑病理学；但是，基本机制尚不清楚。在这项研究中，用或不敲除IL-17A基因的3个月大的APP-转基因雌性小鼠用抗生素 - 供应剂TED或正常饮用水进行了2个月的治疗。抗生素处理几乎消除了所有肠道细菌，从而导致脾和肠道中表达IL-17A的CD4阳性T淋巴细胞的降低，并减少脑组织中细菌DNA的降低。肠道细菌的耗竭抑制了脑组织和小胶质细胞中的炎症激活，降低了大脑Aβ水平，并促进了APP-转基因小鼠大脑中ARC基因的转录，所有这些小鼠的影响都被IL-17A的不足消除了。可能是调节Aβ病理学的机制，肠道细菌的耗竭抑制了β-分泌酶活性，并增加了大脑或血脑屏障中ABCB1和LRP1的表达，这也因缺乏IL-17A而逆转。有趣的是，App-转基因小鼠和IL-17A敲除小鼠之间的杂交实验进一步表明，IL-17A的缺乏已经增加了血液脑屏障的ABCB1和LRP1表达。因此，肠道细菌的耗竭可通过IL-17A涉及的信号通路来减弱应用转基因小鼠的炎症激活和淀粉样病理学。我们的研究有助于更好地理解AD病理生理学中肠道轴，并突出了IL-17A抑制作用或肠道细菌的特异性消耗的其他猿潜力，从而刺激IL-17A表达T细胞的发展。
使用DNA编码的图书馆技术和机器学习增强化学空间靶向肿瘤抗性机制
筛查，早期诊断和治疗方面的进步对总体癌症致命率3的下降有重大影响。然而，在改善癌症患者4的结果方面，对治疗的耐药性仍然是最大的挑战。在1942年由耶鲁大学药物老兄会和医生5 - 7的多学科团队做出多种药物后，可以发展出癌症对化学疗法的概念证明，他们对患者进行静脉内的氮芥末术治疗淋巴瘤8。这项临床试验揭示了所谓的获得的耐药性。进一步的研究表明，只有一些癌症对治疗作出反应，从而揭示了内在的抗药性。大约35年后，Ling及其同事证明了一种被指定为透化性糖蛋白的细胞表面糖蛋白的作用，在中国仓鼠卵巢细胞对秋水仙碱9、10中的耐药性。作者表明，这些细胞还耐有结构和机械无关的药物，该药物被定义为多药耐药9、10。克隆了编码该渗透性 - 糖蛋白11的ABCB1基因11。这是膜蛋白的大型超家族的第一个成员，其中包括48个MEM啤酒分为7个家庭，称为ATP结合盒（ABC）转运蛋白12。自ABCB1以来，许多其他ABC运输ER与耐药性13有关。这些抑制剂的毒性仍然是一个主要问题，其中包括在某些第13-15条中解决的问题。不幸的是，大多数临床试验未能支持这些药物外排转运蛋白作为克服ABC转运蛋白介导的耐药性14的治疗策略。癌症对化学疗法反应的表征已导致鉴定出许多其他耐药性机制，这是由于摄取转运蛋白的表达降低，表观遗传改变，药物隔离和增强的DNA损伤修复4。
多发性骨髓瘤的抗癌药物耐药性
正文 克服 MM 细胞固有和获得性耐药性，特别是在免疫抑制肿瘤微环境 (TME) 背景下，仍然是有效治疗高风险或复发/难治性 (R/R) MM 的重大挑战 [1-15] 。药物转运蛋白 P-糖蛋白 (P-gp/ABCB1) 和多药耐药相关蛋白 1 (MRP1/ABCC1) 的扩增表达与 MM 细胞对已知这些蛋白的底物药物（如美法仑、地塞米松和蒽环类药物）的耐药性有关 [表 1] [16-18] 。一些研究表明，另一种药物转运蛋白肺耐药蛋白 (LRP) 的丰富表达水平也可能赋予 MM 对化疗药物和蛋白酶体抑制剂 (PI) 的耐药性 [16-18] 。是否能够鉴定出这些药物转运蛋白的有效且安全的抑制剂，并在临床上加以利用，以克服耐药性，仍有待观察。
AKT抑制剂MK-2206减弱了肺癌和结肠癌细胞中ABCG2介导的耐药性
结果：MK-2206显着提高了抗癌化合物的效率，这些化合物是ABCG2的底物，而不是ABCB1转运蛋白。MK-2206（0.03 - 1μm）并未显着改变H460/MX20和S1-M1-80癌细胞的生存能力，该细胞过表达ABCG2转运蛋白。但是，在H460/MX20和S1-M1-M1-80癌细胞中，MK-2206（0.3和1μm）显着提高了Mitoxantrone，SN-38和Topotecan对Mitoxantrone，SN-38和拓扑转的抗癌效率，如与Cells IC50值相比，与Cells Incum iNCum Incum Incum Incum Incum in Incum in Incum in Incum相比，H460/MX20和S1-M1-M1-80癌细胞中的抗癌细胞中的抗癌效率。MK-2206显着增加了ABCG2 ATPase（EC50 =0.46μm）的基础活性，但并未显着改变其表达水平和膜上的亚位定位。分子建模结果表明，MK -2206通过氢键，疏水相互作用和π -π堆积结合ABCG2转运蛋白的活性袋。
评论文章从炎症的角度管理癌症药物耐药性
癌症化疗中多药耐药性的产生是人类恶性肿瘤有效治疗的一大障碍。多项流行病学研究表明，炎症与癌症密切相关，在实体和液体肿瘤的发展中起着关键作用。因此，针对炎症和参与炎症过程的分子可能是治疗耐药肿瘤的好策略。在本综述中，我们讨论了炎症通过调节药物作用和药物介导的细胞死亡途径来调节抗癌药物耐药性的分子机制。炎症通过调节多药转运体（例如 ABCG2、ABCB1 和 ABCC1）和药物代谢酶（例如 CYP1A2 和 CYP3A4）的表达来改变药物的有效性。此外，炎症可以通过调节 DNA 损伤修复、下游适应性反应（例如，细胞凋亡、自噬和致癌旁路信号）和肿瘤微环境来保护癌细胞免受药物介导的细胞死亡。有趣的是，操纵炎症可能通过体外/体内模型验证的各种分子机制影响耐药性。在本综述中，我们旨在总结炎症参与癌症耐药性的潜在分子机制，并讨论针对炎症以克服耐药性的潜在临床策略。
Irinotecan- ...
结直肠癌（CRC）是全球与癌症相关死亡的主要原因。irinotecan被广泛用作治疗CRC的化学治疗药物。然而，在CRC中获得对伊立替康的抗性的机制仍然尚无定论。在本研究中，我们建立了一种新型的伊立替康结肠细胞系，以研究伊立替康抵抗的潜在机制，尤其是ABC转运蛋白的过表达。通过将伊立替康暴露于人类S1结肠癌细胞中，建立了耐虹膜耐药的S1-IR20细胞系。MTT细胞毒性测定法，以确定S1-IR20细胞的耐药性。与S1细胞相比，耐药细胞对伊立替康的耐药性约为47倍，对ABCG2底物的抗性。通过蛋白质印迹分析，与亲本S1细胞相比，S1-IR20细胞在蛋白质表达水平上显示出ABCG2的显着增加，而ABCB1或ABCC1在蛋白质表达水平上没有显着增加。免疫荧光测定法表明，过表达的ABCG2转运蛋白位于S1-IR20细胞的细胞膜上，这表明ABCG2转运蛋白的活性EF漏函数。通过逆转研究进一步证实了这一发现，抑制ABCG2的EF频率功能能够完全消除对伊立替康的耐药性以及S1-IR20细胞中的其他ABCG2底物。总而言之，我们的工作建立了CRC中伊立替康抗药性的体外模型，并建议ABCG2过表达是对伊立替康的耐药性的潜在机制之一。这种新型的抗性细胞系可能使未来的研究能够在体外克服耐药性并改善体内CRC治疗。
ATP 依赖性转运蛋白：免疫和代谢十字路口的新兴参与者
哺乳动物基因组编码了近 50 种 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白。这些转运蛋白的特点是保守的核苷酸结合和水解（即 ATPase）结构域，以及将各种底物类别（离子、小分子代谢物、外来生物、疏水性药物甚至多肽）定向转运进或转运出细胞或亚细胞器。尽管 ABC 转运蛋白的免疫功能才刚刚开始被揭示，但新兴文献表明这些蛋白质在 T 淋巴细胞的发育和功能中发挥着未被充分重视的作用，包括在感染、炎症或癌症反应过程中出现的许多关键效应子、记忆子和调节子集。一种特别的转运蛋白 MDR1（多药耐药性-1；由人类的 ABCB1 基因座编码）已成为免疫调节中的新参与者。尽管 MDR1 仍被广泛视为肿瘤细胞中的一种简单药物效应泵，但最近的证据表明，这种转运蛋白在增强活化 CD4 和 CD8 T 细胞的代谢适应性方面发挥着关键的内源性作用。本文，我们总结了目前对 ABC 转运蛋白在免疫调节中的生理功能的理解，重点关注 MDR1 的抗氧化功能，这种功能可能决定抗原特异性效应和记忆 T 细胞区室的大小和库。虽然关于 ABC 转运蛋白在免疫生物学中的功能仍有许多需要了解的地方，但已经清楚的是，它们代表着一片肥沃的新天地，既可用于定义新的免疫代谢途径，也可用于发现可用于优化对疫苗和癌症免疫疗法的免疫反应的新药物靶点。
社论：p-糖蛋白过表达抗药性癌症的FDA批准的药物重新定位
抗癌药是癌症治疗的重要组成部分。癌细胞可以通过例如P-糖蛋白1（P-gp）过表达或突变积累的一部分生长信号通路，凋亡途径或修复系统中突变的一部分突变中对这些药物产生抗性。本质上，转移性癌症，晚期癌症或干细胞样癌症通常具有耐药性，并且很难使用当前的抗癌药物治疗。P-gp的过表达，也称为多药抗性蛋白1（MDR1）或ATP结合盒子子家庭B成员1（ABCB1），是抗癌药物抗性的众所周知的机制之一。干细胞状的癌症经常在其膜上过表达P-gp，从而使用当前可用的抗癌药物导致不足的治疗（1）。因此，研究新的治疗方法以治疗过表达药物耐药性癌细胞的新型治疗选择。识别靶向这些癌症的机制可以克服当前抗癌药物的不确定，并为P-gp过表达的癌症患者带来更好的预后。已经开发了多种P-gp抑制剂，但是它们在正常细胞中，尤其是与抗癌药物结合使用，限制了其公用事业。药物重新定位已用于治疗各种疾病。可以避免重复大量毒性测试，因此可以降低成本并加快用于治疗耐药癌症患者的药物的过程（2）。食品药品监督管理局（FDA）已经在长期以来在人类中使用的大量药物的利益和不利影响很容易获取数据。识别现有的FDA批准药物，可以重新定位到靶向过表达P-gp的癌细胞，可以在对抗癌药物抗性的患者中更好地治疗。由于这些药物已经在临床环境中使用，因此药物重新定位将提供一种有效的方法来满足P-gp
2022年目标放射性核素治疗试验的简要概述
尽管在过去几十年中取得了巨大进步，但治疗失败仍然是抗癌疗法的重大负担。肿瘤细胞倾向于通过克隆进化和抗性亚克隆的选择来逃避化疗，从而导致治疗复发。下一代测序旨在找到耐药性癌细胞串扰中有希望的候选变异。这种方法可能进一步有助于分子肿瘤板适应每个患者的靶向治疗方案（1）。髓增生性综合征慢性髓样白血病（CML）成为有效且成功的靶向治疗的榜样。cml是一种罕见的肿瘤，主要是由相互易位t（9; 22）（q34; q11）引起的，导致BCR :: ABL1融合基因的形成（2）。在许多情况下，它通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）成功治疗，尤其是与BCR :: ABL1激酶结合的2-苯基氨基嘧啶伊替尼，从而预防了下游靶标的磷酸化（3）。尽管总体10年生存率为83％，但在治疗的五年内，所有患者中有20％至25％遭受治疗衰竭（4，5）。第二代和第三代TKI，即尼洛替尼，达沙替尼，鲍苏替尼和庞替尼，开发了以可变成功的变化（6，7）克服这种抗药性（6，7）。TKI抗性发生在依赖性或独立于BCR :: ABL1激酶改变。第一个提及的主要是由BCR :: abl1中的突变引起的，例如ABL1 p。（Tyr253His），p。（GLU255VAL）或p。（THR315ile））防止TKIS与BCR或BCR expristion TKIS结合，以防止TKIS与BCR :: ABCR1 anbl1 anbl1 and anbl1 and anbl1fination and Overection（8）。对于BCR :: ABL1-独立抵抗力，讨论了几种机制，例如，药物过表达EF ef lox top子转运蛋白，尤其是ATP结合盒（ABC）转运蛋白转运蛋白家族成员P-糖蛋白（P-GP，P-GP，ABCB1）或乳腺癌抗癌蛋白（BCRP，ABCG2）的传播（abcg2）的demaption（p-gp，abcb1），abcg2 abcg2 ryaption（abcg2）。 10）。此外，显示遗传像差，例如第8条或影响RUNT相关转录因子1（RUNX1）的突变，显示出患者中爆炸危机或抗TKI耐药性克隆的进展（11，12）。除了临床研究外，体外模型还可以详细研究耐药性的机理。这样的模型是关键工具，因为这些模型从这些模型中得出的发现被成功地转化为诊所，例如预测药物效率并改善治疗方案（13）。可以通过暴露于缓慢增加抗癌药物浓度或通过脉冲治疗来获得肿瘤细胞系的耐药性。 在这里，我们使用外显子组测序在体外模型中研究TKI抗性CML中的遗传变异。 为此，我们建立了伊马替尼和尼洛替尼抵抗的生物学重复。 我们报告了伊马替尼和尼洛替尼抗性发展中演变的序列变体。 此外，我们研究了候选变体PTPN11 p。（Tyr279Cys），PDGFRB p。（GLU578GLN）和NRAS p。（GLN61LYS）对TKI治疗的反应的影响。可以通过暴露于缓慢增加抗癌药物浓度或通过脉冲治疗来获得肿瘤细胞系的耐药性。在这里，我们使用外显子组测序在体外模型中研究TKI抗性CML中的遗传变异。为此，我们建立了伊马替尼和尼洛替尼抵抗的生物学重复。我们报告了伊马替尼和尼洛替尼抗性发展中演变的序列变体。此外，我们研究了候选变体PTPN11 p。（Tyr279Cys），PDGFRB p。（GLU578GLN）和NRAS p。（GLN61LYS）对TKI治疗的反应的影响。
2022; 13(5): 1565-1572。doi: 10.7150/jca.65370 研究论文下一代测序揭示肺腺癌的年龄依赖性遗传基础
背景：超过 40% 的肺癌患者在 70 岁以上时才被确诊。然而，他们之间的基因组和临床特征仍然难以捉摸。在这里，我们进行了靶向捕获序列分析，以表征中国肺腺癌 (LUAD) 患者各年龄段的突变谱。患者和方法：2025 名 LUAD 患者分为三组：年轻（≤50 岁）（n=416，20.54%）、中年（51~69 岁）（n=1271，62.77%）和老年（≥70 岁）（n=338，16.69%）。使用 1,021 个基因组和 59 个基因组对组织样本进行测序。研究了 LUAD 患者的基因改变和肿瘤突变负荷 (TMB)。结果 ：20个基因的突变频率在老年组中显著高于青年组，其中14个基因突变以前没有被报道过，包括涉及细胞周期/凋亡信号转导（FAT1、FAT2）、DNA损伤修复（FANCA和FANCM）、染色质组蛋白修饰（KDM6A）、RTK/RAS/PI3K信号转导（FLT4和MTOR）、NOTCH信号转导（NOTCH1、NOTCH2和NOTCH4）以及其他信号通路或细胞调控因子（KEAP1、ASXL1、EPHB1和ABCB1）。6个以前报道的突变基因（RBM10、KRAS、LRP1B、CDKN2A和KMT2C/D）在老年组中的发生率也显著高于青年组。在临床可操作的突变位点中，KRAS突变在老年组中更为常见； MET 14号外显子跳跃和MET扩增均与高龄呈显著正相关；ALK、ROS1、RET和ERBB2 20号外显子插入等融合在老年组中较少见。此外，老年组的TMB水平高于青年组。结论：本研究揭示了青年和老年LUAD患者体细胞基因突变和TMB的差异，为今后针对老年患者的靶向治疗和免疫治疗提供优势。