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健康科学和生物医学研讨会
趋化因子受体是细胞表面受体，在不同的生理过程中发挥着重要作用：胚胎发生、炎症反应、发育、白细胞归巢等。这些受体嵌入细胞膜，可形成同型二聚体、异型二聚体和寡聚体1，均为功能性构象。趋化因子受体在细胞膜上的组织和动力学影响其行为以及细胞对趋化因子梯度的反应2,3。肌动蛋白细胞骨架重塑、细胞膜脂质组成或寡聚化的改变会损害正常细胞反应。一些证据表明异二聚体具有功能性，因此有必要分析它们在细胞表面的动态，以及配体如何对其进行修饰。4,5 CXCR4（一种常规趋化因子受体）和非典型趋化因子受体 ACKR3 形成异二聚体。ACKR3 识别两种配体，CXCL11 和 CXCL12，而 CXCR4 仅识别 CXCL12。因此，这是一个非常好的系统，可以分析这两种受体在细胞表面的动态，以及配体如何对其进行修饰。4,5由于 CXCR4 和 ACKR3 共享一个配体，并通过不同的途径发出信号，该模型可以解释趋化因子受体异二聚体是否具有与单个受体形成的二聚体相似的动力学，或者相反遵循不同的特征，当与配体一起激活时，它如何影响复合物，以及产生的功能后果是什么。全内反射显微镜 (TIRF-M) 是一种新的先进荧光技术，在研究膜过程方面具有巨大潜力。2,3 当显微镜的入射光完全反射时，在盖玻片和细胞培养基之间的界面上会产生衰减波。这种物理现象允许与盖玻片接触的细胞荧光染料被激发，因此非常适合研究细胞膜相关现象。此外，TIRF-M 允许单粒子跟踪 (SPT)。在我们的案例中，对瞬时转染了与单体绿色荧光蛋白 (Ac-GFP) 偶联的趋化因子受体的细胞进行分类，以获得模拟生理条件的低受体表达细胞群。以人类 T 淋巴细胞为模型，我们研究了当人类 T 细胞表达两种受体 (CXCR4 和 ACKR3) 和仅表达 ACKR3 时 CXCR4 和 ACKR3 的动态。当人类 T 细胞不表达 CXCR4 时，ACKR3 寡聚化对共享配体 CXCL12 的响应要低得多。这些差异可能会影响信号传导特性和功能响应。
GPR182是一种广泛清除的非典型趋化因子受体，影响T非依赖性免疫
免疫反应高度取决于免疫细胞对次生淋巴机器人器官（SLO）的有效传输。非典型趋化因子受体（ACKRS）清除趋化因子从细胞外空间中消除它们，从而产生引导白细胞的梯度。与规范趋化因子受体相反，ACKR不会诱导导致细胞迁移的经典细胞内信号传导。最近，ACKR3的最接近GPR182的亲戚已被部分脱字为潜在的新型ACKR。我们通过确定将GPR182分类为广泛清除趋化因子受体的进一步的配体来确认并扩展了先前的研究。我们验证了受体的“非典型”性质，其中规范性G蛋白依赖性细胞内信号在配体刺激后未激活。然而，B-甲蛋白是非配体独立的内在化和趋化因子清除所必需的，而C末端则部分可分配。在没有体内GPR182的情况下，我们观察到血清中的趋化因子水平升高，也观察到SLO间质中的趋化因子水平。我们还揭示了不结合任何其他ACKR的CXCL13和CCL28被GPR182绑定并有效地清除。此外，我们在调节血清CXCL12水平的GPR182和ACKR3之间以及在控制CCL20水平的GPR182和ACKR4之间存在合作关系。此外，我们在GPR182-KO小鼠中揭示了一种新的表型，在该小鼠中，我们观察到一个大小和细胞的边缘区（MZ），因此在T非依赖性抗体反应中。综上所述，我们和其他人揭示了一种新颖的，广泛的趋化因子受体，我们建议将其命名为ACKR5。