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利用基因组编辑“非靶向”自身抗体，一项概念验证研究
图 2. B12L 的抗 AChR 反应性和 3H9 抗体的抗 DNA 反应性。（AE）HEK293T 细胞转染了编码小鼠烟碱 AChR 五亚基的两个质粒以及 Rapsyn（HEK293T-mAChR 细胞）。（A）流式细胞术分析显示，约 30% 的细胞表达质粒 1（mTagBFP）和质粒 2（iRFP670）的报告基因。（BD）HEK293T-mAChR 细胞（B 和 D）和 WT HEK293T 细胞（C）被用作间接免疫荧光 (IIF) 的底物，以 B12L 抗体产生细胞的上清液作为主要探针。通过流式细胞术 (BC) 或显微镜 (D) 分析细胞。 (D) 中的箭头表示 AChR 簇，由重组 B12L 加与 FITC 偶联的抗人 IgG 标记（绿色）。(E) 用流式细胞术分析 6 个上清液批次中 B12L 上清液标记的 HEK293T-mAChR 或野生型细胞的比例。(F、G、H、J) 通过 ELISA (F) 或 HEp-2 免疫荧光测定 (HEp-2 IFA) (GI) 测试 3H9 抗体产生细胞 (n=6) 或野生型 (WT) 细胞的上清液的抗 dsDNA 反应性。(G) 3H9 重组抗体在 HEp-2 IFA 中呈现均质核模式，(I) 类似于具有抗 DNA 自身抗体的人血清。(J) 平均 HEp-2 IFA 滴度为 1/40。误差线 = SD
治疗全身性重症肌无力的新兴药物
重症肌无力 (MG) 是一种罕见的慢性自身免疫性疾病，其中免疫球蛋白 G (IgG) 自身抗体会攻击神经肌肉接头中的特定蛋白质，从而扰乱信号传输。1,2 在约 85% 的 MG 患者中，这些抗体针对乙酰胆碱受体 (AChR)。3 一些患者具有针对肌肉特异性激酶 (MuSK) 或低密度脂蛋白受体相关蛋白 4 (LRP4) 的抗体，尽管多达 15% 的 MG 患者为血清阴性，血液中没有可检测到的自身抗体。3,4 胸腺被认为参与抗 AChR 抗体的产生。5 发病年龄呈双峰分布，在 30 和 50 岁达到峰值。 6 全世界 MG 的发病率估计为每 100,000 人 0.3 至 2.8 人，全球估计患病率中值为每 100,000 人 10 人。7 在加拿大，MG 的发病率在过去几十年中一直保持稳定，估计为每 100 万人年 23 人，每 100 万人患病率为 263 人。8,9
2024 年 3 月 4 月临床 Rx 论坛 2024 年 4 月 25 日修订.pub
背景：全身性重症肌无力 (gMG) 是一种罕见的自身免疫性疾病，其特征是免疫球蛋白 G (IgG) 抗体介导的神经突触传导抑制，损害神经肌肉功能。1 gMG 患者为抗乙酰胆碱受体 (AChR) 抗体阳性和/或抗肌肉特异性酪氨酸激酶 (MuSK) 抗体阳性。2 gMG 的主要症状包括疲劳和严重的肌肉无力，可能导致重症肌无力危象等严重并发症。2,3 虽然 gMG 的常规治疗选择，如乙酰胆碱酯酶抑制剂（例如吡啶斯的明）、皮质类固醇和非甾体免疫抑制剂可能有点有效，但长期使用这些治疗方法可能会导致严重的不良反应。血浆置换 (PLEX) 和静脉注射免疫球蛋白 (IVIg) 可短期用于治疗 gMG 加重，但长期使用不切实际。因此，开发了新的靶向疗法，专注于减少致病性 IgG 循环，以治疗这种常常使人衰弱的疾病。Efgartigimod alfa (Vyvgart ® ) 静脉注射剂及其皮下对应物 efgartigimod alfa 和透明质酸酶 (Vyvgart ® Hytrulo) 分别于 2021 年和 2023 年获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，是针对抗 AChR 抗体阳性的成年患者的靶向疗法。4,5 Rozanolixizumab-noli (Rystiggo ® ; UCB，
根据自身抗体特异性进行个性化治疗
重症肌无力 (MG) 是一种抗体介导的自身免疫性疾病，每百万人患病率为 150 - 250 例。自身抗体包括针对乙酰胆碱受体 (AChR) 的长寿命抗体，主要为 IgG1 亚类，以及几乎完全由短寿命浆母细胞产生的 IgG4，在肌肉特异性酪氨酸激酶 (MuSK) 重症肌无力中普遍存在。大量研究表明，目前接受常规药物治疗的 MG 患者仍然无法获得令人满意的症状控制，这表明疾病负担沉重。随后，根据自身抗体的类型和发病机制，我们综合了迄今为止发表的材料，并得出了与 MG 个性化靶向治疗相关的文献的结论。AChR MG 的新型药物已在临床研究中显示出其疗效，例如补体抑制剂、FcRn 受体拮抗剂和 B 细胞活化因子 (BAFF) 抑制剂。抗CD20疗法的代表药物利妥昔单抗已被证实对MuSK MG患者有疗效。由于存在低亲和力抗体或现有方法无法获得的未识别抗体，血清阴性MG的治疗仍然很复杂；因此需要特殊的检测和治疗考虑。在疾病早期开始应用新型生物制剂可能会有优势。目前，疗法也可以根据不同类型的抗体进行组合和个体化。面对如此广泛的药物，如何为不同病情的患者制定治疗策略并找到最适合每种MG情况的解决方案是我们必要且紧迫的目标。
第六十二届世界卫生大会
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