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编辑的作用是什么？了解腺苷脱氨酶作用于 RNA 的 A-to-I RNA 编辑的生理功能
腺苷到肌苷 (A-to-I) 编辑是一种 RNA 转录后修饰，可改变其序列、编码潜力和二级结构。在作用于 RNA 的腺苷脱氨酶 (ADAR) 蛋白 ADAR1 和 ADAR2 的催化下，A-to-I 编辑发生在小鼠的约 50 000 – 150 000 个位点上，而人类的位点则达到数百万个。绝大多数 A-to-I 编辑发生在重复元素中，这解释了物种间位点总数的差异。ADAR1 在哺乳动物中编辑的主要物种保守作用是抑制未编辑的细胞来源的内源性 RNA 引起的先天免疫激活。在没有编辑的情况下，反向配对序列（例如 Alu 元素）被认为会形成稳定的双链 RNA (dsRNA) 结构，从而触发 dsRNA 传感器（例如 MDA5）的激活。一小部分编辑位点位于编码序列内，并且在后生动物中进化保守。已证明 ADAR2 编辑对于大脑神经递质受体的重新编码具有生理重要性。此外，RNA 编辑的变化与各种病理状态有关，从严重的自身免疫性疾病 Aicardi-Goutières 综合征到各种神经发育和精神疾病以及癌症。但是，检测到编辑位点是否意味着功能重要性？人类和转基因小鼠模型中的遗传学研究以及进化基因组学已开始阐明 A-to-I 编辑在体内的作用。此外，最近的发展表明在癌症等病理条件下编辑可能具有不同的功能。
单细胞分辨率的RNA编辑调查将中间神经元与精神分裂症和自闭症联系起来
通过ADAR酶将腺苷转化为RNA中的插入，称为“ RNA编辑”，对于健康的脑部开发至关重要。 编辑在神经精神疾病中失调，但尚未在分裂神经元的水平上进行大规模研究。 我们从一个神经典型雌性供体的六个皮质区域的3055个神经元中量化了RNA编辑位点，并发现至少十个核中存在41,930个位点。 大多数站点位于内含子或3'UTR中的Alu重复序列中，大约80％在公共RNA编辑数据库中分类。 我们确定了9285个假定的新型编辑站点，其中29％也可以在无关的供体中检测到。 与大量RNA-seq研究的结果相交，为1730个地点提供了细胞类型和空间环境，这些位点在精神分裂症脑供体中差异编辑，以及自闭症供体中的910个此类部位。 自闭症相关的基因还具有预测可修饰RNA结构的编辑位点。 抑制性神经元比兴奋性神经元显示出更高的整体转录组编辑，并且在额叶皮层中观察到最高的编辑速率。 我们使用广义线性模型来识别细胞类型之间的差异编辑位点和基因。 在兴奋性神经元中优先编辑了二十九个基因，在抑制性神经元中更严重地编辑了43个基因，包括RBFOX1，其靶基因，与自闭症相关的Prader-Prader-Willi locus（15q11）中的基因。 来自基因座15q11的SNORD115/116基因的丰度与整个转录组的编辑呈正相关。通过ADAR酶将腺苷转化为RNA中的插入，称为“ RNA编辑”，对于健康的脑部开发至关重要。编辑在神经精神疾病中失调，但尚未在分裂神经元的水平上进行大规模研究。我们从一个神经典型雌性供体的六个皮质区域的3055个神经元中量化了RNA编辑位点，并发现至少十个核中存在41,930个位点。大多数站点位于内含子或3'UTR中的Alu重复序列中，大约80％在公共RNA编辑数据库中分类。我们确定了9285个假定的新型编辑站点，其中29％也可以在无关的供体中检测到。与大量RNA-seq研究的结果相交，为1730个地点提供了细胞类型和空间环境，这些位点在精神分裂症脑供体中差异编辑，以及自闭症供体中的910个此类部位。自闭症相关的基因还具有预测可修饰RNA结构的编辑位点。抑制性神经元比兴奋性神经元显示出更高的整体转录组编辑，并且在额叶皮层中观察到最高的编辑速率。我们使用广义线性模型来识别细胞类型之间的差异编辑位点和基因。在兴奋性神经元中优先编辑了二十九个基因，在抑制性神经元中更严重地编辑了43个基因，包括RBFOX1，其靶基因，与自闭症相关的Prader-Prader-Willi locus（15q11）中的基因。来自基因座15q11的SNORD115/116基因的丰度与整个转录组的编辑呈正相关。我们认为，抑制性神经元中自闭症相关基因的编辑不足可能会与这些细胞在自闭症中的特定扰动进行分配。
揭示……的功能和进化景观
RNA 编辑是一种重要的转录后修饰，它通过选择性修饰 RNA 序列来增加转录组的多样性和灵活性 (Schaub & Keller, 2002)。这些序列变化有效地改变了转录本的编码潜力、可变剪接、RNA 折叠和 RNA 稳定性 (Pullirsch & Jantsch, 2010)。此外，RNA 编辑水平 (EL) 在发育过程中动态变化，并且在组织之间变化很大 (Tan et al., 2017; Wahlstedt et al., 2009; Ye et al., 2017)，范围从 0% 到 100%。相比之下，对于二倍体生物，等位基因改变会影响 100% 的等位基因产物和 50% 的总基因产物 (Gommans et al., 2009; Wang et al., 2019)。因此，与基因组突变的普遍全有或全无性质相比，RNA 编辑的进化成本要低得多，并促进了转录组可塑性，从而导致表型变异——这是对选择压力的适应性反应。腺苷到肌苷 (A-to-I) 是最常见的 RNA 编辑类型，通过作用于 RNA (ADAR) 酶的腺苷脱氨酶将双链 RNA 中的腺苷转化为肌苷。这种类型的编辑的进化和动态景观在哺乳动物、头足类动物和果蝇中得到了很好的描述 (Duan et al., 2017; Graveley et al., 2011; Hung et al., 2017; Liscovitch-Brauer et al., 2017; Tan et al., 2017; Ye et al., 2017)。此外，A 到 I 的 RNA 编辑被认为是适应性进化的重要驱动力，尤其是在大脑发育和功能方面（Duan et al., 2017; Gommans et al., 2009; Graveley et al., 2011; Wahlstedt et al., 2009）。
在深层转录组数据集中研究RNA编辑，并用重新分类
RNA编辑是一种广泛的转录后机制，能够通过插入/缺失或基本替换来修改成绩单。它在哺乳动物中很突出，其中数百万腺苷被酶的成员脱离插入。a-to-i RNA编辑具有大量的生物学功能，但在大规模转录组数据集中的检测仍然是未解决的计算任务。为此，我们开发了Reditools，这是第一个软件包，该软件包专门用于RNA编辑Pro filefifing RNA序列（RNASEQ）数据。它已成功地用于人类转录组中，证明了RNA编辑的组织和细胞类型特异性及其普遍性。在我们的专业重复数据库中收集了有关人类RNASEQ数据的大规模重新分析分析的结果，其中包含超过450万个事件。在这里，我们详细描述了两个基于我们的计算资源，重新数字和重复的生物信息学过程。在第一个程序中，我们概述了在人类细胞系NA12878中检测RNA编辑的工作流，为此，转录组和整个基因组数据可用。在第二个程序中，我们展示了如何在亨廷顿疾病供体的验尸样本中鉴定在特定的重新编码位点上的非调节编辑。在64位计算机上运行≥32GB的随机存储器（RAM）的Linux上，这两个过程均应使用4至24个内核，〜76 h。我们的方案旨在研究具有可用转录组和/或基因组读数的不同生物体中的RNA编辑。可以在https://github.com/bioinfouniba/reditools上获得完成这两个过程和Docker映像的脚本。
Microsoft Word - 第 4 章 其他注意事项 11May10 修订版.doc
µm 微米 µg/m 3 微克每立方米 µPa 2 -s 平方微帕秒 µPa 微帕斯卡 A- 警戒区 A-A 空对空 A-G 空对地 A-S 空对地 AFB 空军基地 AAFB 安德森空军基地 AAMEX 空对空导弹演习 AAV 两栖突击车 AAW 防空作战 ABR 听觉脑干反应 ACHP 历史保护咨询委员会 ACM 空战演习 ADAR 空中部署主动接收器 ADC 声学设备对抗 ADV SEAL 运载工具 AEER 高级扩展回声测距 AEP 听觉诱发电位 AESA 机载电子扫描阵列 AFAST 大西洋舰队主动声纳训练 AFB 空军基地 AFCEE 空军环境卓越中心 AFI 空军指导 AGE 航空航天地面设备 AGL 地上 AICUZ 空中设施兼容使用区 AIM 空中拦截导弹 AK 阿拉斯加 AMRAAM 先进中程空对空导弹 AMSP 先进多静态处理程序 AMW 两栖作战 ANNUALEX 年度演习 AOR 责任区 APCD 空气污染控制区 APZ 事故潜在区 AQCR 空气质量控制区 AR 陆军预备队 AR-马里亚纳陆军预备队 马里亚纳陆军 美国陆军 ARPA 考古资源保护法 ARS 先进测距源 ARTCC 空中交通管制中心 AS 突击支援 ASDS 先进 SEAL 运载系统 ASL 海平面以上 ASTA 安德森南训练区 ASTM 美国材料与试验协会 ASUW 反水面作战 ASW 反潜作战 AT 反恐 AT/FP 反恐/武力保护 ATC 空中交通管制 ATCAA 空中交通管制指定空域 atm 大气（压力） ATOC 海洋气候声学测温
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µm 微米 µg/m 3 微克每立方米 µPa 2 -s 平方微帕秒 µPa 微帕斯卡 A- 警戒区 A-A 空对空 A-G 空对地 A-S 空对地 AFB 空军基地 AAFB 安德森空军基地 AAMEX 空对空导弹演习 AAV 两栖突击车 AAW 防空作战 ABR 听觉脑干反应 ACHP 历史保护咨询委员会 ACM 空战演习 ADAR 空中部署主动接收器 ADC 声学设备对抗 ADV SEAL 运载工具 AEER 高级扩展回声测距 AEP 听觉诱发电位 AESA 机载电子扫描阵列 AFAST 大西洋舰队主动声纳训练 AFB 空军基地 AFCEE 空军环境卓越中心 AFI 空军指导 AGE 航空航天地面设备 AGL 地上 AICUZ 空中设施兼容使用区 AIM 空中拦截导弹 AK 阿拉斯加 AMRAAM 先进中程空对空导弹 AMSP 先进多静态处理程序 AMW 两栖作战 ANNUALEX 年度演习 AOR 责任区 APCD 空气污染控制区 APZ 事故潜在区 AQCR 空气质量控制区 AR 陆军预备队 AR-马里亚纳陆军预备队 马里亚纳陆军 美国陆军 ARPA 考古资源保护法 ARS 先进测距源 ARTCC 空中交通管制中心 AS 突击支援 ASDS 先进 SEAL 运载系统 ASL 海平面以上 ASTA 安德森南训练区 ASTM 美国材料与试验协会 ASUW 反水面作战 ASW 反潜作战 AT 反恐 AT/FP 反恐/武力保护 ATC 空中交通管制 ATCAA 空中交通管制指定空域 atm 大气（压力） ATOC 海洋气候声学测温
战场行动：Falcon 4.0 盟军
一场大规模的战争正在发生。- 3 关于本手册 - 6 第 1 章：学习如何飞行 - 7 第 2 章：学习如何转弯 - 26 第 3 章：着陆和导航 - 55 第 4 章：空对空武器 - 85 第 5 章：空对地武器 - 117 第 6 章：空对空加油 - 173 第 7 章：导弹威胁反应 - 179 第 8 章：基本战斗机机动 - 187 第 9 章：即时行动 - 205 第 10 章：空中缠斗 - 208 第11： 战术交战 - 215 第 12 章： 战役 - 253 第 13 章： 日志 - 284 第 14 章： ACMI - 290 第 15 章： 战术参考 - 295 第 16 章： 设置 - 298 第 17 章： 控制台 - 316 第 18 章： HUD - 352 第 19 章： MFDS - 384 第 20 章： ICP 和 DED - 403 第 21 章： 雷达 - 418 第 22 章： 视图 - 441 第 23 章： 无线电命令 - 452 第 24 章： 机场操作 - 463 第 25 章：空气动力学和重力 - 470 第 26 章：敌方战术 - 477 第 27 章：多人游戏 - 494 致谢和版权 - 507 词汇表 - 509 空军基地术语 - 519
战场行动：猎鹰 4.0 盟军
一场大规模的战争正在发生。- 3 关于本手册 - 6 第 1 章：学习如何飞行 - 7 第 2 章：学习如何转弯 - 26 第 3 章：着陆和导航 - 55 第 4 章：空对空武器 - 85 第 5 章：空对地武器 - 117 第 6 章：空对空加油 - 173 第 7 章：导弹威胁反应 - 179 第 8 章：基本战斗机机动 - 187 第 9 章：即时行动 - 205 第 10 章：空中缠斗 - 208 第11： 战术交战 - 215 第 12 章： 战役 - 253 第 13 章： 日志 - 284 第 14 章： ACMI - 290 第 15 章： 战术参考 - 295 第 16 章： 设置 - 298 第 17 章： 控制台 - 316 第 18 章： HUD - 352 第 19 章： MFDS - 384 第 20 章： ICP 和 DED - 403 第 21 章： 雷达 - 418 第 22 章： 视图 - 441 第 23 章： 无线电命令 - 452 第 24 章： 机场操作 - 463 第 25 章：空气动力学和重力 - 470 第 26 章：敌方战术 - 477 第 27 章：多人游戏 - 494 致谢和版权 - 507 词汇表 - 509 空军基地术语 - 519
朱莉娅·A·布伦南上校 - 学员指挥部
朱莉娅·A·布伦南上校 2001 年毕业于锡耶纳学院后备军官训练团后被任命为化学军官。她拥有伦斯利尔理工学院工业与管理工程理学学士学位和乔治梅森大学系统工程理学硕士学位。布伦南的职责包括担任北卡罗来纳州布拉格堡 3-4 ADAR 营化学军官；北卡罗来纳州布拉格堡第 110 CM CO 排长和执行官；阿拉斯加州理查森堡 4/25 BCT（空降）旅化学军官；纽约州西点军校系统工程教员；化学军官和联合特种作战特遣部队参谋长，第一特种部队组（空降）（部署）；华盛顿州刘易斯-麦科德联合基地第一支援营营作战军官；曾任夏威夷珍珠港-希卡姆联合基地第 94 陆军防空反导司令部训练与演习主管兼高级化学军官；夏威夷沙夫特堡美国陆军太平洋司令部副化学军官；弗吉尼亚州贝尔沃堡国防威胁降低局部门主管。她的指挥职责包括阿拉斯加理查森-埃尔门多夫联合基地第 95 化学公司连长；华盛顿刘易斯-麦科德联合基地第 110 化学营营长。布伦南毕业于化学军官基础和高级课程、空降学校、美国陆军跳伞学校、指挥和参谋学院和陆军战争学院。她获得的奖章包括联合功绩服务勋章、铜星勋章（3）、功绩服务勋章（5）、陆军嘉奖勋章、志愿服务勋章和高级跳伞员徽章。她是化学兵团协会的终身会员，也是龙之荣誉勋章的成员。
56289-001：疫苗、治疗学和诊断学制造和监管加强项目
图 II.1：能源部项目 LCC 和 ECC 申请及授予流程 33 图 II.2：适用于该项目的国家许可流程流程图 34 图 III.1：项目区域位置图 41 图 III.2：项目布局规划 42图 III.3：拟议的项目活动和时间表 43 图 III.4：疫苗的多样性和复杂性（来源：美国药物评论，2016 年） 44 图 III.5：疫苗工艺开发的概述（来源：美国药物评论）药物审查， 2016 年） 45 图 III.6：疫苗研究与开发（从开始到结束：来源：C OLE-P ARMER） 45 图 IV.1：拟议项目工地的照片 51 图 IV.2：孟加拉国地震分区图 53 图 IV.3：孟加拉国气候区 55 图 IV.4：马达利普尔气候图，显示全年平均每日最低和最高温度、降水量和风速 56 图 IV.5：马达利普尔站（左）和 K Hulna 地区的年降水量趋势和季节周期（右） 56 图 IV.6：M ADARIPUR 气象站的年度风速和风向 57 图 IV.7：2008 年至 2018 年 G OPLAGANJ 区地下水位变化（FA027 表示 G OPALGANJ SADAR） 57 图 IV.8：现场地表水和地下水采样 59 图 IV.9：2020 年 G OPLAGANJ 区雨季和旱季地下水盐度 60 图 IV.10：2020 年旱季和雨季地下水位变化。 60 图 IV.11：现场空气质量数据水平测量（EDCL 内外，G OPLAGANJ）64 图 IV.12：G OPALGANJ S ADAR 拟建疫苗工厂 4 千米范围内的土地利用地图 67 图 IV.13：G OPALGANJ 的气候参数变化 71 图 VI.1：与主要利益相关方的焦点小组讨论和磋商会议 89 图 VI.2：KII 期间的照片 90