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MRG002的临床前评估，一种新型的HER2靶向抗体 - 药物结合物，具有对HER2阳性实体瘤的有效抗肿瘤活性
背景：ERBB2是多种癌症的原型癌基因，包括乳腺癌和胃癌，具有HER2蛋白过表达或基因扩增，在临床上已被证明是这些癌症的有效靶标。靶向HER2靶向剂，例如Herceptin rr⃝，Kadcyla r⃝和Enhertur⃝，用于治疗乳腺癌，但这些药物仍然面临获得临床使用中获得的耐药性和/或严重不良反应的挑战。因此，对于开发新的药物，对于患有晚期HER2阳性实体瘤的患者（包括乳腺癌和胃癌）的患者而言，有明显的未满足医疗需求。方法：我们在这里报告MRG002（一种新型的HER2靶向抗体药物共轭物（ADC））和临床前表征，包括药理学，药效学和毒理学，并讨论了其作为治疗HER2阳性实质性抗性固肿的患者的新型药物的潜力。结果：MRG002与曲妥珠单抗相比，抗体依赖性细胞毒性（ADCC）活性大大降低，但抗体依赖性细胞毒性（ADCC）表现出相似的抗原结合。除了有效的体外细胞毒性外，MRG002在表达体内异种移植模型的高和中低HER2中还显示出肿瘤的消退。此外，当与抗PD-1抗体结合使用时，MRG002显示出增强的抗肿瘤活性。MRG002对HER2阳性实体瘤患者的I期临床研究正在进行中（CTR20181778）。来自毒理学研究的主要发现与有效载荷有关，并且与其他ADC的文献报告是一致的。
daratumumab的改进
多发性骨髓瘤（MM）进展紧密取决于骨髓（BM）微环境的细胞，包括成纤维细胞（FBS）和免疫细胞。在其BM利基市场中，MM细胞粘附于FBS维持免疫逃避，耐药性和被称为最小残留疾病（MRD）的肿瘤细胞的不可检测的耐力。在这里，我们描述了新型的双特异性ANKYRIN重复蛋白（DARPIN）α-FAPX4 - 1BB（MP0310）具有FAP依赖性4 - 1BB激动活性。α-FAPX4 - 1BB DARPIN同时与FAP结合，分别与活化的FBS和免疫细胞过表达4 - 1BB。尽管流式细胞仪分析表明，来自MM患者的T和NK细胞未被激活，未表达4 - 1BB，用daratumumab或daratumumab或Elotuzumab刺激，单克隆抗体（MABS）目前用于治疗MM的抗体（MABS），在MM中均为4 - 1BB均在MM基于MM基于MM的患者中，均为4 - 1BB。mAb诱导的4 - 1BB过表达允许α-FAPX4 - 1BB的参与，该α -FAPX4 - 1BB充当FAP + FBS和4 - 1BB + NK细胞之间的桥梁。因此，α-FAPX4 - 1BB增强了通过改善CD107A和Perforin的释放，通过改善CD107A和Perforin的释放，增强了daratumumab处理的NK细胞的粘附，因此通过抗体介导的细胞毒性细胞毒性（ADCC）来杀死MM细胞。有趣的是，在FBS存在的情况下，α -FAPX4 - 1BB显着增强了daratumumab-介导的ADCC，这表明它可能会克服BM FBS的免疫抑制EF EF EFT。总体而言，我们推测，用α-FAPX4 - 1BB治疗可能代表着一种有价值的策略，可以通过消除潜在的MRD细胞来改善MM患者的mab诱导的NK细胞活性。
Neil Sankar3，医学博士； Austin B. Bigley3，博士
患有复发或难治性（RR）多发性骨髓瘤（MM）或非霍奇金淋巴瘤（NHL）的患者的预后较差，最佳可用疗法后总体存活率通常不到12个月。需要更有效和可忍受的治疗方法。IDP-023是一种同种异体天然杀手细胞产品。通过自然表观遗传重编程，G-NK细胞是FCr1g阴性，并且在CD16参与后比常规NK细胞（CNK）表现出更高的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。此外，G-NK细胞对抑制性检查点NKG2A和表达高水平的激活受体NKG2C是阴性的，使其非常适合杀死表达HLA-E表达的靶细胞。
印度政府卫生和家庭福利部
(a) 和 (b)：印度医学研究理事会 (ICMR) 罕见病工作组包括二十四 (24) 项研究，涉及原始侏儒症 (Pd)、肉芽肿性多血管炎、与 2 型神经纤维瘤病相关的神经鞘瘤、ADCC/CALJA 中的动脉钙化（一种以 NT5E 基因突变为特征的罕见疾病）、进行性骨化性纤维发育不良 (Fop)、多小脑回综合征、淀粉样变性、血清阴性视神经脊髓炎、Bardet-Biedl 综合征、12 型视网膜色素变性、先天性多发性关节挛缩症 (AMC)、原发性免疫缺陷病和先天性免疫缺陷等各种问题。卫生和家庭福利部制定了 2021 年国家罕见病政策 (NPRD)，以促进和向患有罕见疾病的患者提供经济援助。该政策现已修订，现在每位患者最多可获得 500 万卢比的经济援助。
为候选药物制定可靠的生物标志物战略计划的基本组成部分
程序性细胞死亡配体-1 (PD-L1) 的表达可由炎症信号（例如 IFN-γ）诱导，并可在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达。PD-L1 通过与 PD-1 和 CD80 (B7.1) 相互作用来阻断 T 细胞功能和活化。通过与其受体结合，PD-L1 可降低细胞毒性 T 细胞活性、增殖和细胞因子产生。Durvalumab 是一种人类免疫球蛋白 G1 kappa (IgG1κ) 单克隆抗体，可阻断 PD-L1 与 PD-1 和 CD80 (B7.1) 的相互作用。阻断 PD-L1/PD-1 和 PD-L1/CD80 相互作用可释放对免疫反应的抑制，而不会诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)。使用 durvalumab 进行 PD-L1 阻断可导致体外 T 细胞活化增加，并在共同移植的人类肿瘤和免疫细胞异种移植小鼠模型中减小肿瘤大小。
摘要上下文：几种方法，例如抗体药物缀合物（ADC），嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和最近双特异性抗
抽象的环境：几种方法，例如抗体药物缀合物（ADC），嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和最近的双特异性抗体，已成功引入了B细胞淋巴瘤治疗中的创新武器。但是，对于罕见的T细胞淋巴瘤和白血病（例如PTCL），五年内的五年生存率在20多年中没有提高，并且迫切需要新的疗法。lis22，是类糖 - 人性化的多克隆抗体（GH-PAB）的第一个，同时针对多种肿瘤相关的抗原。在这项研究中，我们广泛地表征了LIS22在T细胞血液癌的临床前模型中的安全性和功效。材料和方法：LIS22诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC），抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），补体依赖性细胞毒性（CDC）和凋亡对血液学细胞细胞系和外围血液中的血液学细胞系和凋亡进行了测试。为了评估LIS22in PTCL患者的靶向和识别，我们使用组织微阵列（TMA）评估了LIS22对患者活检（n = 119）的免疫标记。LIS22的疗效。在单鼠猴子中评估了该药物的药代动力学和安全性，并重复发给50mg/kg。结果：LIS22通过几种机制起作用，以30µg/ml的速度起作用，它通过CDC（以70％），ADCP（以49％）的形式诱导细胞毒性，ADCC（分别为41％）（41％）和凋亡（分别为30％）HPB-All Human T血液癌细胞系，但在PBMC中不进行。它能够杀死多达100％的癌细胞而不会影响PBMC。lis22在血液学恶性细胞系中表现出有效的体外抗肿瘤活性，它诱导了特定的肿瘤细胞CDC（EC50 = 41.4±28.9Ug/ml）。均显示出对T细胞血液癌的效力明显更高，对健康血细胞的毒性没有毒性。在免疫标记测定中，对PTCL患者活检（染色高达93％）的LIS22示例性反应。
抗 KIT 单克隆抗体 CDX‐0159 在健康志愿者研究中诱导了深远而持久的肥大细胞抑制
图 1 CDX-0159 抑制 SCF 依赖性 KIT 活化和 MC 脱粒。（A）CDX-0159 与纯化的人类 KIT 胞外结构域 (huKIT-ECD) 和由膜近端二聚化结构域 Ig4 和 Ig5 (huKIT-D4D5) 组成的片段结合，效力难以区分。纯化的 KIT 蛋白固定在 ELISA 板中，然后用 CDX-0159 滴定。（B）流式细胞术证明与表达 KIT 的 M-07e 细胞结合，EC50 值为 153 ± 22 pM (C)。CDX-0159 完全阻断 10 nM 荧光标记的 SCF 与 M-07e 细胞的结合，效力为 118 ± 6 pM。 (D) 结果表明，CDX-0159 和 KIT 靶向 TKI 伊马替尼、培昔达替尼和阿伐普替尼可抑制表达人类 KIT 的 CHO 细胞中 SCF 依赖性 KIT 酪氨酸磷酸化。(E) CDX-0159 抑制 M-07E 细胞的 SCF 依赖性增殖的效果比伊马替尼更强。(F) 通过添加 100 ng/mL SCF，IgE 依赖性 MC 脱粒（以 β -己糖胺酶释放为衡量标准）显著增强。CDX-0159 完全抑制 SCF 依赖性 β -己糖胺酶释放。(G) CDX-0159 中的 Fc 沉默突变可消除 Fc γ R 依赖性 MC 活化。在用 IFN γ 预先处理上调 Fc γ RI 的 MC 中，CDX-0158 而非 CDX-0159 诱导 MC β-己糖胺酶释放。交联 IgE (xl-IgE) 加 SCF 用作阳性对照。(H) CDX-0159 不会引起可测量的 ADCC。使用报告分析法，使用具有 NFAT-荧光素酶报告元件的 Jurkat 细胞（受 Fc γ RIII 控制）作为效应细胞，使用 M-07e 作为靶细胞，Fc 沉默突变消除了用 CDX-0158 观察到的 ADCC。所有实验至少进行了 3 次独立时间。显示平均值和 SEM
赋予IPSC衍生的墨水细胞具有多个基因编辑，以提高持久性和抗肿瘤功效
这种常见祖细胞库的关键特征是：敲除β2微球蛋白的敲除，以消除HLA-I表达（CD8 T细胞逃避）； CIITA敲除消除HLA-II表达（CD4 T细胞逃避）； HLA-E和HLA-G（NK细胞逃避）的敲击蛋白； IL-15/IL-15RA的敲击素以增强墨水持久性；单纯疱疹病毒酪氨酸激酶（HSV-TK）作为Ganciclovir响应性安全开关； psma胞外域的敲击蛋白可以使细胞追踪；高亲和力CD16的敲击蛋白与治疗性抗体结合时增强ADCC； NKG2D的敲击蛋白通过识别胁迫配体来增强肿瘤杀死； NKG2A和CD70的敲除可能增强细胞适应性/功能。工程的共同祖先将为多个墨水产品候选者提供起始材料。
同种异体和自体膜结合 IL-21 扩增 NK 细胞对慢性淋巴细胞白血病治疗的评估
其他先天免疫细胞在 CLL 治疗中的应用。因此，obinutuzumab（经过改造，改变了 Fc 区的糖基化模式，从而提高了 FcγRIIIa 结合率）已证明可在体外提高 NK 细胞 ADCC 活性，并且在临床试验中优于利妥昔单抗（糖基化正常）。3、4 然而，之前开发基于 NK 的 CLL 疗法的努力受到限制，部分原因是 CLL 细胞具有抑制 NK 细胞的强效免疫抑制作用。这种抑制通过多种机制实现，包括 NK 抑制配体、分泌损害 NK 活化的可溶性配体、免疫抑制细胞因子和低 NK 活化配体表达。5-12 这些特征共同导致广泛的 NK 功能障碍。 12-17 广义上讲，直到最近，NK 细胞疗法也受到细胞数量低以及扩增和激活这些细胞的技术不足的限制。
Lim - 表观遗传学在头部疾病诊断和预后中的应用......
缩写：AcCC，腺泡细胞癌；AdCC，腺样囊性癌；EOLP，糜烂性口腔扁平苔藓；F，冰冻；Fe，女性；FFPE，福尔马林固定石蜡包埋；FoM，口底；HNSCC，头颈部鳞状细胞癌；HPV，人乳头瘤病毒；M，男性；MEC，粘液表皮样癌；N，数量；NEOLP，非糜烂性口腔扁平苔藓；NR，未报告；OKC，口腔角化囊肿；OL，口腔白斑；OLP，口腔扁平苔藓；OP，口腔癌前病变；OPSCC，口咽鳞状细胞癌；OSCC，口腔鳞状细胞癌；PA，多形性腺瘤；PBMC，外周血单核细胞；R，范围；rOSCC，复发性口腔鳞状细胞癌； SGT，涎腺肿瘤；WA，沃辛瘤。