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trop-2 ADC在NSCLC 中trop-2 ADC在NSCLC
本社论评论讨论了使用Trop-2定向抗体 - 药物结合物（ADC）在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的挑战和最新发展。trop-2是一种在各种肺癌亚型中过表达的跨膜糖蛋白，使其成为ADC疗法的靶标。尽管在其他癌症中取得了成功，但trop-2 ADC在NSCLC中的应用却遇到了不同的结果。评论重点介绍了诸如Immu-132试验之类的研究，该研究表现出适度的功效和Tropion-lung 01阶段3研究，该研究表明，与Dodotototomab deruxtecan（dato-DxD）相比，该研究表现出统计学意义但无进展生存率（PFS）的统计学意义，但在数值上适度提高了，尤其是在非固定型中，尤其是在统计学意义。Evoke-01研究不符合其总生存期（OS）的主要终点。ICARUS-LUNG 01研究表明，Trop-2 IHC阳性不是对Dato-DxD响应的预测生物标志物。Bessede等。的研究提供了另一种观点，发现高trop-2编码基因（TACSTD2）的表达与atezolizumab治疗的患者的结局较差有关，这表明Trop-2表达可以预测免疫疗法的抵抗力。评论还提到使用定量连续评分（QC）和机器学习来评估Trop-2表达，这表明Trop-2细胞质与膜表达的比例更高，可以预测使用DATO-DXD的更好结果。我建议作者强调在常规临床实践中实施QC和机器学习技术的复杂性，并需要进一步验证生物标志物。评论得出的结论是，尽管需要NSCLC中的Trop-2 ADC，但需要对Trop-2表达及其预测价值的更细微的理解，以及对组合疗法的评估以及在多样的医疗环境中生物标志物测试的实用性。
主要研发管线：5DXd ADC ①
I-DXd R-DXd (DS-6000) AGA：可操作的基因组改变、BTC：胆道癌、BC：乳腺癌、CRC：结直肠癌、CRPC：去势抵抗性前列腺癌、ESCC：食管鳞状细胞癌、ES-SCLC：广泛期小细胞肺癌、GC：胃癌、HCC：肝细胞癌、NSCLC：非小细胞肺癌、SCLC：小细胞肺癌、TBA：待公布、TNBC：三阴性乳腺癌
通过 LC-MS 和 -MS/MS 对抗体药物偶联物 (ADC) 进行高通量、全面表征
抗体药物偶联物 (ADC) 属于一类日益壮大的高度靶向生物制药药物。它们结合了特异性结合肿瘤表面抗原的单克隆抗体和通过化学接头连接的高效细胞毒性药物 (1)。使用半胱氨酸或赖氨酸残基作为结合位点的 ADC 具有高度异质性，其表征带来了分析挑战 (2)。质谱法是 ADC 开发过程中常规分析的首选工具。在这里，我们描述了两种用于表征 ADC 的分析工作流程，结合了强制降解分析。在第一个工作流程中，ADC 的高通量表征允许在 Bruker MaXis II™ETD 仪器的天然和还原条件下使用设计的 SEC-HPLC-MS 方法每天分析多达 48 个样本，然后使用 Biopharma Compass ® 进行全自动数据分析
抗体-药物偶联物 (ADC)
1. 美国国家癌症研究所。（2021 年）。用于癌症治疗的抗体-药物偶联物。取自 https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/adcs 2. 美国国立卫生研究院。（2022 年）。单克隆抗体：精准癌症治疗。取自 https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/monoclonal-antibodies-precision-cancer-therapy 3. 美国食品药品管理局 (FDA)。（2020 年）。肿瘤学中的抗体-药物偶联物：一种不断发展的治疗选择。取自 https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/antibody-drug-couples-oncology
新型人源化 LIV-1 抗体的 ADC 位点...
LIV-1 是锌转运蛋白家族的成员，也是转移性乳腺癌中的雌激素调节基因。虽然正常组织表达有限，但研究发现 LIV-1 在乳腺癌（93%）以及黑色素瘤（82%）、前列腺癌（72%）、卵巢癌（48%）和子宫癌（30%）中过表达 [1]。LIV-1 被认为是开发 ADC 疗法的有吸引力的细胞表面靶点之一。为了开发下一代 LIV1 靶向 ADC，我们生成了 48D6，这是一种专有的新型人源化抗 LIV-1 mAb，具有高亲和力、特异性、内化能力、独特表位和改进的小鼠药代动力学特征。体外研究表明，乳腺肿瘤细胞（如 MDA-MB-468 和 MCF-7）对 Topo I 抑制剂的敏感性高于 MMAE。因此，我们利用糖基转移酶介导的位点特异性结合生成了两种基于 Topo I 抑制剂的 ADC（ADC-1 和 ADC-2）。ADC-1 和 ADC-2 的药物抗体比 (DAR) 均为 4，但具有两种不同的 Topo I 抑制剂有效载荷。还合成了具有相同位点特异性结合和 DAR4 的基于 MMAE 的 ADC（ADC-3）作为对照。与 SGN-LIV1A 类似物 (DAR4) 或 ADC-3 相比，ADC-1 和 ADC-2 在体外对表达人 LIV-1 的肿瘤细胞表现出相似且特定的细胞毒活性。在人 LIV-1 转染的 MDA-MB-468 三阴性乳腺癌 (TNBC) 肿瘤模型中，ADC-1 或 ADC-2 表现出剂量依赖性抗肿瘤活性，并且比 SGN-LIV1A 类似物或 ADC-3 更有效3 mg/kg剂量下第30天肿瘤生长抑制（TGI）%为：ADC-1 92.4%、ADC-2 94.7%、ADC-3 68.5%、SGN-LIV1A类似物57.0%；3 mg/kg剂量下，SGN-LIV1A类似物或ADC-3的总有效率（ORR，肿瘤体积较基线减少50%）为0%，ADC-1和ADC-2的ORR分别为40%和70%。6 mg/kg剂量下，第42天ADC-1和ADC-2的ORR分别为90%和100%，CR率分别为90%和100%。ADC-1和ADC-2在3和6 mg/kg剂量下，小鼠体重均无明显变化。 ADC-1 和 ADC-2 增强的抗肿瘤活性可能是由于 48D6 与 LIV-1 的高亲和力结合以及 Topo I 抑制剂在乳腺肿瘤细胞中的高细胞毒性所致。这些数据值得进一步研究领先的 LIV-1 靶向 ADC（ADC-1 和 ADC-2），作为 LIV-1 阳性乳腺癌和其他实体肿瘤的潜在下一代治疗剂。
综述 TROP-2 ADC 在肺癌治疗中的现状和未来前景
摘要：肺癌是全球死亡的主要原因，非小细胞肺癌占肺癌病例的大多数。化疗和放疗是肺癌治疗的主要手段；然而，它们对肾脏、神经系统、胃肠道和肝脏的相关副作用进一步加剧了令人沮丧的治疗结果。抗体药物偶联物 (ADC) 的出现可能会改变这种状况。滋养层表面抗原 2 (TROP-2) 是一种人类滋养层表面抗原，是一种肿瘤相关抗原，在正常组织中表达水平较低，在多种恶性肿瘤中过表达。TROP-2 蛋白在多种肿瘤中的差异表达使得以 TROP-2 为靶点的 ADC 进行肿瘤免疫治疗成为一种有前途的方法。既往研究表明TROP-2的表达与肺癌患者的预后相关，且TROP-2在不同组织学类型中的表达存在差异，但目前对肺癌患者中TROP-2及TROP-2 ADC的研究尚不全面。本研究旨在综述TROP-2及相关药物在肺癌治疗中的作用机制和临床疗效，阐明TROP-2在肺癌中的预后价值，探讨TROP-2 ADC的未来发展前景，为肺癌的精准治疗提供参考。关键词：TROP-2，抗体-药物偶联物，肺癌
主要研发管道：5DXD ADC
AGA: actionable genomic alterations, BTC : biliary tract cancer, BC: breast cancer, CRC: colorectal cancer, CRPC: castration-resistant prostate cancer, ESCC: esophageal squamous cell carcinoma, ES-SCLC: extensive stage-small cell lung cancer, GC: gastric cancer, NSCLC: non-small cell lung cancer, SCCHN: squamous cell头颈癌，SCLC：小细胞肺癌，TNBC：三重阴性乳腺癌
对鳗鱼和...上的 ADC 进行结合、清理和表征
从 ADC 中去除药物连接子相关杂质可能很麻烦，尤其是在测试大量不同成分和反应条件时。基于树脂的方法（如色谱法或脱盐法）需要多次清洗以达到缓冲液平衡，并且会稀释样品，从而增加本来就很长的方案的时间。离心过滤器会导致死端过滤，并使膜上的样品浓缩不均匀，从而导致聚集。TFF 适用于大型实验，但是一种低通量方法，难以用于小规模的试点和台式研究。Unagi（图 1A）填补了其他方法的不足，一次可处理 8 个样品，无需动手，自动化操作可防止稀释和死端过滤，从而严格控制清理、缓冲液交换和浓缩步骤
针对肺癌中 TROP2 的 ADC
1. Fu Z 等人。信号转导靶点治疗。2022；7:93。2. Passaro A 等人。临床肿瘤学杂志。2023；41:3747-3761。3. Mito R 等人。病理学国际杂志。2020；70:287-294。4. Inamura K 等人。Oncotarget。2017；8:28725-28735。5. Jiang A 等人。Oncol Lett。2013；6:375-380。6. Lenart S 等人。癌症（巴塞尔）。2020；12:3328。7. https://clinicaltrials.gov/。
迷你案例研究会议2- ADC可以是药物...
•相同的规格；释放和稳定性时相似的纯度/杂质特征•相同的化学合成途径； 1.2倍较大的量•类似的原材料和试剂•类似的分析方法•DL过程绩效资格成功完成•经过良好的设施GMP并具有良好的代名词•满足DS Manufacturing的传入要求