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如何引用本文：Raffa, RB、Pergo- lizzi Jr.、JV、Miller, T. 和 Motto, D. (2022) 评论：由无害药物开发 AI（人工智能）算法设计的意外新型化学武器剂。药理学与药学，13，225-229。https://doi.org/10.4236/pp.2022.137018
“生成”模型[图2]的设计目的是在一系列反馈迭代中，积极属性如疗效和可用药性会得到“奖励”，消极属性——尤其是毒性——会受到“惩罚”，从而优化结果（潜在的候选药物）。化学结构候选物可以从各种来源获得，包括化学库、药物化学见解、天然产物、从头计算机设计（计算机模拟）或其他。[8] [11] [14] 在正常过程中，简单地说，候选化合物（真实的或虚拟的）经过：1）对治疗目标的疗效进行筛选和评分（评级）；2）对与ADME（吸收、分布、代谢和消除）和潜在药物间相互作用（DDI）相关的理想药物特性进行筛选和评分；3）对潜在的不良毒理学作用进行筛选和评分。预测疗效和毒性分离度较低（治疗指数低，TI）的候选结构不太可能成为候选药物，但通过迭代人工智能算法，可以逐步实现更好、更安全的可能性（即更高的疗效和更低的毒性）。
药理学与毒理学硕士（药学）
推荐书籍/文献：PC-520：普通药理学（2 学分）第 1 章：药理学简介：ADME 和影响疾病状况的因素。第 2 章：受体作为药物靶点的概念、受体分类、结构、药物受体相互作用、G 蛋白、受体特性、受体理论、激动剂、拮抗剂 第 3 章：GPCR 分类、受体调节：GPCR 脱敏、下调、上调、G 蛋白信号调节剂 第 4 章：离子通道和离子通道连接受体及其调节 第 5 章：核受体和跨膜信号传导机制、第二信使系统 第 6 章：转录因子，特别强调 Nrf2 和 NF-kB，转录因子的作用机制、药理学靶点和在不同疾病条件下的作用 第 7 章：膜转运蛋白和药物反应 第 8 章：剂量反应关系和不同类型的拮抗作用 第 9 章：使用不同实验模型进行功效和毒性评估、剂量反应分析、临床前开发中的安全边际。 第 10 章：药物研发、制药行业和监管 推荐书籍
Zydus-Lifesciences 宣布完成第二阶段（a）-...
Usnoflast (ZYIL1) 是一种新型口服小分子 NLRP3 抑制剂。研究表明，Usnoflast 在人体全血测定中具有很强的效力，可以抑制由 NLRP3 炎症小体引起的炎症。Usnoflast 分布在各种非临床物种的大脑和脑脊液中，包括小鼠、大鼠和非人类灵长类动物。Usnoflast 的疗效已在神经炎症、帕金森病 8 、炎症性肠病 (IBD) 和多发性硬化症 (MS) 的几种临床前模型中得到证实。Usnoflast 具有可接受的吸收、分布、代谢、排泄 (ADME) 特性，具有良好的安全范围。在 I 期研究中，Usnoflast 被发现是安全且耐受性良好的 [NCT04731324、NCT04972188]。 Zydus 已在 CAPS 患者中建立了第 2 阶段概念验证 [NCT05186051]，并已在《药物开发中的临床药理学》杂志上发表了相关数据。美国食品药品监督管理局已授予 Zydus Usnoflast “孤儿药资格”，用于治疗患有 Cryopyrin 相关周期性综合征 (CAPS) 的患者，这是一种罕见的自身炎症性疾病。Zydus 已启动 Usnoflast 在溃疡性结肠炎中的第 2 阶段临床研究 [ClinicalTrials.gov ID NCT06398808]。
通过机器学习算法预测化合物的血脑屏障通透性
在针对中枢神经系统 (CNS) 的药物开发中，发现能够穿过血脑屏障 (BBB) 进入大脑的化合物是最具挑战性的评估。几乎 98% 的小分子无法渗透 BBB，从而影响药物在 CNS 中的吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 机制，从而降低药物在 CNS 中的药代动力学。由于 CNS 通常无法进行许多复杂的程序，并且对数千种化合物进行体外渗透性研究可能非常费力，因此尝试通过实施机器学习 (ML) 方法来预测化合物通过 BBB 的渗透性。在这项工作中，使用 KNIME Analytics 平台，开发了 4 个预测模型，其中有 4 种 ML 算法，然后采用十倍交叉验证方法来预测外部验证集。在 4 种 ML 算法中，极端梯度提升 (XGBoost) 在 BBB 渗透性预测中表现出色，并被选为部署的预测模型。数据预处理和特征选择增强了模型的预测能力，整体来看，模型在训练集和外部验证集上分别达到了86.7%和88.5%的准确率以及0.843和0.927的AUC，证明了该模型具有较高的预测稳定性。
KSQ-4279 的开发作为治疗 BRCA 缺陷型癌症的首创 USP1 抑制剂
结果：排名靠前的靶标之一是去泛素化酶 USP1。USP1 在 DNA 损伤修复过程中发挥着重要作用，包括跨损伤合成和范康尼贫血途径。我们开发了一系列小分子抑制剂，这些抑制剂对 USP1 具有强效且高度选择性，相对于其他家族成员而言。这些抑制剂在细胞中具有活性，导致 USP1 单泛素化底物的积累，并在具有 BRCA 突变或其他 HRD 变异的细胞系中表现出选择性抗增殖活性。在卵巢衍生和三阴性乳腺癌 (TNBC) 衍生肿瘤异种移植模型中对我们的先导化合物 KSQ-4279 的评估表明，其具有剂量依赖性肿瘤生长抑制作用。在对 PARP 抑制剂仅部分敏感的异种移植模型中，KSQ-4279 与 PARP 抑制剂的组合比单独使用任何一种药物可显著改善肿瘤消退并延长其持续时间。 KSQ-4279 在多种非临床物种中具有良好的体外 ADME 特性和药代动力学特征。初步安全数据表明，KSQ-4279 作为单一药物和与 PARP 抑制剂联合使用具有良好的耐受性，没有证据表明存在剂量限制性血红素相关毒性。
用于药物安全相关分类任务的机器学习模型
摘要 在本综述中，我们概述了过去六年（2015-2021 年）与 ADME（吸收、分布、代谢和排泄）和毒性终点相关的机器学习驱动分类研究领域的最新趋势。该研究仅关注具有大型数据集（即超过一千种化合物）的分类模型。针对九个不同的目标进行了全面的文献检索和荟萃分析：hERG 介导的心脏毒性、血脑屏障穿透、通透性糖蛋白 (P-gp) 底物/抑制剂、细胞色素 P450 酶家族、急性口服毒性、致突变性、致癌性、呼吸毒性和刺激/腐蚀。最佳分类模型的比较旨在揭示机器学习算法和建模类型、端点特定性能、数据集大小和不同验证协议之间的差异。根据对数据的评估，我们可以说基于树的算法（仍然）占据主导地位，共识建模在药物安全性预测中正成为一种日益增长的趋势。尽管人们已经可以找到对 hERG 介导的心脏毒性和细胞色素 P450 酶家族同工酶表现出色的分类模型，但这些目标仍然是 ADMET 相关研究工作的核心。
合成，表征
苯依咪唑是嘌呤核苷的同源性。它被广泛用作不同抗癌药的发展中的基本核。受体酪氨酸激酶（RTK）的过表达高。因此，它们被认为是癌症治疗中的重要靶标。然而，由于增加了发现新的抗癌疗法的需求，因此已经确定了许多耐药性的分子机制。在这项研究中，设计并实际上对两种癌细胞系（乳腺癌和肺癌）的细胞毒性活性进行了合成，表征并研究了一组2-（氨基甲基）苯咪唑衍生物，并实际上对其进行了脱水，对其进行了特征和研究，并使用gefitinib作为gefitinib作为参考标准。大多数合成化合物在T47D细胞系中都是活性的，而4G和2G化合物都比Gefitinib具有更高的细胞毒性，而A549细胞系也显示出对所有化合物甚至Gefitinib的高抗性。更有趣的是，所有合成化合物对正常细胞均无活性。合成化合物的对接得分结果与其细胞毒性活性兼容，该证据很好地解释了它们可以充当受体酪氨酸激酶抑制剂（RTKIS）。对高度细胞毒性化合物的ADME研究具有良好的药物相似性和药代动力学结果。
应用干细胞MTA
“ ASC销售订单”是指由ASC不时确定的形式和格式提交的订单。“生物材料”是指单独或共同的ASC材料，后代，未修饰的衍生物和修饰。“商业用途”是指将生物材料的销售，许可，出口，转移，转移或其他分配给该MTA的人或实体，出于经济利益或其他商业目的和/或使用生物学材料的使用：（a）为该MTA提供服务的人或实体，以提供财务利益； （b）生产或生产用于一般销售的产品或用于制造最终用于一般销售产品（C）的产品（c）（吸收，分配，代谢和排泄）测试的产品； （d）与药物效力或毒性测试有关（e）与熟练度测试服务有关的（包括但不限于）通过比较和评估根据预定条件比较和评估相同或相似项目或相似项目或材料的校准或测试来确定实验室绩效的服务；或（f）对于根据协议进行的研究，其中for损益实体都获得了研究结果的实际权利或应有的权利。商业用途特别不包括行业赞助的学术研究。
基于配体的针对细菌转录的新型抗金黄色葡萄球菌抗菌药物设计
摘要：金黄色葡萄球菌是一种常见的人类共生病原体，可引起多种传染病。由于抗生素耐药性的产生，病原体对越来越多的抗生素产生耐药性，从而产生了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 甚至耐多药金黄色葡萄球菌 (MDRSA)，即“超级细菌”。这种情况凸显了对新型抗菌药物的迫切需求。细菌转录负责细菌 RNA 的合成，是开发抗菌药物的有效但未充分利用的靶点。之前，我们报道了一类新型抗菌药物，称为 nusbiarylins，它通过中断两种转录因子 NusB 和 NusE 之间的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 来抑制细菌转录。在这项工作中，我们根据 nusbiarylins 的化学结构及其对金黄色葡萄球菌的活性开发了一种基于配体的工作流程。整合了基于配体的模型（包括药效团模型、3D QSAR、AutoQSAR 和 ADME/T 计算），并用于以下 ChemDiv PPI 数据库的虚拟筛选。结果，四种化合物（包括 J098-0498、1067-0401、M013-0558 和 F186-026）被鉴定为针对金黄色葡萄球菌的潜在抗菌剂，预测的 pMIC 值范围为 3.8 至 4.2。对接研究表明这些分子与 NusB 紧密结合，结合自由能范围为 -58 至 -66 kcal/mol。
欧盟（EU）风险管理计划（RMP）tecfidera ...
Abbreviation Definition ADR adverse drug reaction ADME absorption, distribution, metabolism, and excretion AE adverse event ALC absolute lymphocyte counts ALP alkaline phosphatase ALT alanine transaminase AST aspartate transaminase ATC Anatomical Therapeutic Chemical Classification System AUC area under the concentration-time curve BID twice daily CBC complete blood count CD4 cluster of differentiation 4 CD8 cluster of differentiation 8 CI confidence interval CIS clinically isolated syndrome CLL chronic lymphocytic leukaemia CPN chronic progressive nephropathy CSF cerebrospinal fluid CSR clinical study report CV Cardiovascular CYP cytochrome P450 DHPC Direct Healthcare Professional Communication DILI drug-induced liver injury DMF dimethyl fumarate DMT disease-modifying therapy DNA deoxyribonucleic acid EDSS Expanded Disability Status Scale EEA European Economic Area EMA European Medical Agency EU European Union EUROCAT European Surveillance of Congenital Anomalies and Twins FAS full analysis set GA glatiramer acetate GCP Good Clinical Practice GFR glomerular filtration rate GI Gastrointestinal HCP health care professional hERG human ether-a-go-go-related基因HIV人类免疫缺陷病毒