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糖尿病和乳腺癌的风险
背景：这项研究的目的是评估整体糖尿病的关联，1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D）与乳腺癌（BCA）风险。方法：我们包括2006年至2010年在英国生物银行队列之间的250,312名40至69岁的女性。调整后的危害比（AHR）和95％的置信区间（CI）是针对糖尿病的关联及其两种主要类型与从入学率到事件BCA的时间的关联计算的。结果：我们在11。1年的中位随访期间确定了8182 BCA病例。我们发现糖尿病与BCA风险之间没有总体关联（AHR = 1.02，95％CI = 0.92 - 1.14）。在考虑糖尿病亚型的情况下，具有T1D的女性的BCA风险高于没有糖尿病的女性（AHR = 1.52，95％CI = 1.03 - 2.23）。T2D与BCA风险总体无关（AHR = 1.00，95％CI = 0.90 - 1.12）。但是，在T2D诊断后的短时间窗口中，BCA的风险显着增加。结论：尽管我们没有发现糖尿病与BCA风险之间的关联，但在T2D诊断后不久，观察到BCA的风险增加。此外，我们的数据表明，患有T1D的女性可能会增加BCA的风险。
针对约翰逊乳杆菌攻击慢性肾脏疾病
积累的证据表明，肠道微生物营养不良与进行性慢性肾脏疾病（CKD）相互作用。但是，没有可用的治疗可有效抑制进行性CKD。Here, using microbiomics in 480 participants including healthy controls and patients with stage 1 – 5 CKD, we identi fi ed an elongation taxonomic chain Bacilli-Lactobacillales-Lactobacillaceae- Lactobacillus - Lactobacillus johnsonii correlated with patients with CKD progression, whose abundance strongly correlated with clinical kidney markers.L. johnsonii的丰度与腺嘌呤诱导的CKD大鼠的进行性CKD降低。L. johnsonii补充改善了肾脏病变。血清吲哚-3-醛（IALLD），其水平与CKD大鼠的肌酐水平密切相关，使用单侧输尿管障碍物（UUO）和5/6肾切除术（NX）以及晚期CKD患者以及晚期CKD患者诱导的大鼠血清中降低。用IALLD通过抑制CKD或UUO大鼠的芳基烃受体（AHR）信号以及培养的1-羟基氧基诱导的HK-2细胞在大鼠中通过抑制芳基碳氢化合物受体（AHR）信号来处理肾脏病变。在AHR缺乏症小鼠和HK-2细胞中，IALLD的重新保护作用部分降低。我们的进一步数据表明，约翰逊氏乳杆菌的治疗通过增加血清IALLD水平来抑制AHR信号，从而减弱肾脏病变。兼而有之，针对约翰逊氏菌可能会逆转CKD患者。这项研究对微生物产生的色氨酸代谢如何影响宿主疾病有了更深入的了解，并发现了CKD患者预防性和治疗性治疗的潜在途径。
mRNA Covid-19疫苗给药后疱疹带状疱疹的风险mRNA Covid-19疫苗给药后疱疹带状疱疹的风险
摘要背景：MRNA Covid-19疫苗（包括疱疹带状疱疹（Hz））之后的不良事件已被报道。我们进行了一项队列研究，以评估MRNA Covid-19疫苗接种与随后在南加州Kaiser Permanente（KPSC）之间的关联。研究设计和方法：接种疫苗的队列由KPSC成员组成，KPSC成员在12/2020-05/2021期间接受了首次剂量的mRNA covid-19疫苗（mRNA-1273和BNT162B2），并匹配与年龄和性别的未接种人。通过诊断法和抗病毒药物鉴定出在随访后90天内发生的HZ病例。COX比例危害模型估计调整后的危害比（AHR），比较了接种疫苗和未接种疫苗的同类群体之间的Hz发病率。 结果：队列包括1,052,362个mRNA-1273个接收者，1,055,461 BNT162B2接收者和1,020,334个比较器。 与未接种疫苗的个体相比，在第二剂mRNA-1273和BNT162B2剂量后90天，Hz的AHR分别为1.14（1.05-1.24）和1.12（1.03–1.22）。 在未接种系带疫苗接种的50岁年龄段的人中，第二剂mRNA-1273（1.18 [1.06-1.33]）和BNT162B2（1.15 [1.15 [1.02-1.29]）疫苗与未疫苗的个体后，AHR也增加了。 结论：我们的发现表明，在第二剂剂量的mRNA疫苗后，Hz的风险可能增加，这可能是由于未经带状牵化病史的50岁患者的风险增加而导致的。COX比例危害模型估计调整后的危害比（AHR），比较了接种疫苗和未接种疫苗的同类群体之间的Hz发病率。结果：队列包括1,052,362个mRNA-1273个接收者，1,055,461 BNT162B2接收者和1,020,334个比较器。与未接种疫苗的个体相比，在第二剂mRNA-1273和BNT162B2剂量后90天，Hz的AHR分别为1.14（1.05-1.24）和1.12（1.03–1.22）。在未接种系带疫苗接种的50岁年龄段的人中，第二剂mRNA-1273（1.18 [1.06-1.33]）和BNT162B2（1.15 [1.15 [1.02-1.29]）疫苗与未疫苗的个体后，AHR也增加了。结论：我们的发现表明，在第二剂剂量的mRNA疫苗后，Hz的风险可能增加，这可能是由于未经带状牵化病史的50岁患者的风险增加而导致的。
全基因组 CRISPR 筛选确定 TLR3 信号通路的调控因子
摘要 TLR 的一个子集专门通过对内体进行核酸检测来检测进入的病原体。其中，TLR3 感知内体中双链 RNA 的异常存在，并通过激活 NF- j B 和 IRF3 启动强大的先天免疫反应。然而，控制 TLR3 调节的机制仍然不甚明了。为了确定参与 TLR3 通路的新分子参与者，我们使用 CRISPR/Cas9 技术进行了全基因组筛选。我们生成了携带 NF- j B 反应启动子的 TLR3 + 报告细胞，该启动子控制 GFP 表达。接下来用单向导 RNA (sgRNA) 文库转导细胞，用 poly(I:C) 进行连续刺激，并对 GFP 阴性细胞进行分类。通过深度测序估计的 sgRNA 富集确定了 TLR3 诱导的 NF-j B 激活所需的基因。在这些基因中，通过筛选确定了五个已知与 TLR3 通路密切相关的基因，包括 TLR3 本身和伴侣 UNC93B1，从而验证了我们的策略。我们进一步研究了前 40 个基因，并重点研究了转录因子芳烃受体 (AhR)。AhR 的消耗对 TLR3 反应有双重影响，消除了 IL-8 的产生并增强了 IP-10 的释放。此外，在暴露于 poly(I:C) 的原代人巨噬细胞中，AhR 激活增强了 IL-8 并减少了 IP-10 的释放。总体而言，这些结果表明 AhR 在 TLR3 细胞先天免疫反应中发挥作用。
列支敦士登首份两年期透明度报告
环境办公室 (OE) 向副总理汇报，负责实施农业、林业、环境保护和气候领域的法案。因此，它负责监督排放数据的汇编，并全面负责列支敦士登的国家温室气体清单和两年期透明度 (BTR) 报告。除了环境办公室之外，经济事务办公室 (OEA)、外交部 (OFA)、统计局 (OS) 和建筑和空间规划办公室 (Amt für Hochbau und Raumplanung, AHR) 也直接参与 BTR 的汇编过程。OEA 负责实施所有与能源相关的措施。AHR 全面负责运输部门。
引用：George MM，Deamer RL，Do D.与诺特替林相关的不良药物事件与旧
摘要目的研究了接受诺替林治疗的老年人患者的跌倒，骨折和晕厥的风险，与帕罗西汀和替代药物相比。设计回顾性队列研究。设置南加州大型综合医疗系统的电子病历和处方药数据库。参与者门诊患者，年龄≥65岁，被诊断为抑郁症，焦虑症或周围神经病，在2018年1月1日至12月31日之间分配了十种研究药物中的一种或多种。主要结果测量跌倒，骨折和晕厥的人力资源，并暴露于针对患者人口统计学变量和合并症调整的研究药物。在研究期间观察到19527名受试者，19 305个跌倒，15 088骨折和11313次发作的结果。Compared with the reference medication, nortriptyline, the adjusted HRs (aHRs) for falls were statistically significantly greater for: paroxetine (aHR 1.48, 95% CI 1.39 to 1.57), amitriptyline (1.20, 95% CI 1.08 to 1.33), venlafaxine (1.44, 95% CI 1.34 to 1.56), duloxetine (1.25, 95% CI 1.12 to 1.40), fluoxetine (1.51, 95% CI 1.44 to 1.59), sertraline (1.53, 95% CI 1.44 to 1.62), citalopram (1.61, 95% CI 1.52 to 1.71) and escitalopram (1.37, 95% CI 1.21 to 1.54), but not gabapentin （0.95，95％CI 0.89至1.02）。与甲替林线相比，AHR的AHR明显更大：Paroxetine，Venlafaxine，duloxetine，fluoxetine，sertraline，sertraline，citalopram，Citalopram，cistitorapram，ciscitalopram和Gabapentin，AHR的AHR范围从Gabapentin的1.30到1.30到1.82到1.82 for Essustitalopram不等；阿米替林的风险在统计学上相似。对于晕厥，AHR的明显更大：帕罗西汀，文拉法辛，氟西汀，舍曲林和西妥位氨酸链酰胺，AHRS的氟西汀和帕罗西汀的1.19范围从1.19到1.30至1.30，对于西耐普兰和静脉链氨介氨酸；阿米替林，杜洛西汀，依他普兰和加巴喷丁的风险相似。与治疗替代方案相比，诺特林林的结论是跌落，骨折和晕厥的风险较低，除了一些具有同等风险的情况外，掉落，裂缝和晕厥的风险较低。帕罗西汀这些不良事件的风险与替代药物相当。
kynurenine-ahr通过抑制结核病中的STAT1-CXCL9/CXCL10轴来降低T细胞浸润并诱导T细胞免疫反应
由结核分枝杆菌（MTB）引起的结核病是一个关键的全球健康问题，由于病原体延迟宿主的T细胞免疫反应的能力而变得复杂。T细胞募集到感染部位的延迟是MTB的关键生存策略，使其能够建立持续的慢性感染。为了研究基本机制，这项研究的重点是MTB对宿主色氨酸代谢的剥削。MTB上调吲哚胺2,3-二氧酶1（IDO1）在炎性巨噬细胞中，从而增加了Kynurenine（Kyn）的产生。kyn激活芳基烃受体（AHR），导致细胞因子信号传导3的抑制剂上调，并随后抑制JAK-STAT1信号通路。这会导致趋化因子CXCL9和CXCL10的分泌减少，这对于对肺的T细胞募集至关重要。在体内小鼠模型的支持下，我们的发现表明，通过AHR敲除的这一途径显着增强了T细胞的纤维化和活性，从而破坏了MTB诱导的免疫抑制。相比之下，额外的Kyn注射明显抑制了T细胞的效果和活性。这些结果凸显了AHR和IDO1的潜在治疗靶标，提供了新的途径，以增强宿主免疫反应针对结核病，并指导未来的疫苗开发工作。
创伤性脑损伤：格拉斯哥昏迷量表评分与重症监护病房死亡率之间的关系
背景。博茨瓦纳的创伤性脑损伤 (TBI) 患病率很高，再加上人口少，可能会降低生产力。博茨瓦纳之前没有关于 TBI 死亡率与格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 评分之间关联的研究，尽管全球文献支持其存在。目标。我们的主要目标是确定 2014 年至 2019 年期间博茨瓦纳哈博罗内公主码头医院因 TBI 入院的成年人的初始 GCS 评分与死亡时间之间的关联。次要目标是评估与死亡时间相关的风险因素并估计 TBI 的死亡率。方法。这是一项回顾性队列设计，医疗记录普查于 2014 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日进行。结果。总共有 137 名参与者符合纳入标准，其中大多数（114 名（83.2%））为男性，平均年龄为 34.5 岁。初始 GCS 评分与死亡时间相关（调整风险比 (aHR) 0.69；95% 置信区间 (CI) 0.508 - 0.947）。与死亡时间相关的其他因素包括瞳孔收缩（aHR 0.12；95% CI 0.044 - 0.344）、体温（aHR 0.82；95% CI 0.727 - 0.929）和硬膜下血肿（aHR 3.41；95% CI 1.819 - 6.517）。大多数 TBI 病例（74 (54%)）是由于道路交通事故造成的。死亡人数为 48 人（35% (95% CI 27.1% - 43.6%)），完全是由于严重 TBI。结论。该研究证实了 GCS 与死亡率之间的显著关联。男性主要涉及 TBI。由于样本量较小，这些发现缺乏外部有效性，因此需要更大规模的多中心研究进行验证。关键词。创伤性脑损伤、ICU、GCSS、死亡率。
原创研究 西北埃塞俄比亚创伤性脑损伤中吸入性肺炎的发病率和预测因素
背景：死于吸入性肺炎的患者中，有相当大比例的患者被诊断为住院吸入性肺炎（19%）。其发病率和主要预测因素尚不清楚，尤其是在埃塞俄比亚。目的：确定 2021 年埃塞俄比亚西北部巴赫达尔 Felege Hiwot 综合专科医院成人创伤性脑损伤患者吸入性肺炎的发病率和预测因素。方法：对 2015 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日 Felege Hiwot 综合专科医院所有入院的成人创伤性脑损伤患者进行了一项基于机构的回顾性研究，研究时间为 51 天。使用描述性统计、Kaplan-Meier 生存曲线对数秩检验和 Cox 比例风险回归模型。结果：共纳入过去 5 年内确诊和入院的 396 名创伤性脑损伤成人患者。 70 名患者（17.67%）发生了吸入性肺炎，每 1,000 人日观察发生率为 32.39（95% CI=25-62–40.94）。独立预测因素包括 AHR（2.43；95% CI=1.12–5.25）、鼻胃管插入 AHR（3.02；95% CI=1.43–6.39）和基线格拉斯哥昏迷量表 <8 AHR（3.88；95% CI=1.42–10.062）。结论：鼻胃管和低基线格拉斯哥昏迷量表是重要的预测因素。这可以改善转运和入院期间的院前和住院护理。关键词：吸入性肺炎，创伤性脑损伤，巴赫达尔，埃塞俄比亚
DA-4505用于治疗癌症免疫疗法的临床前研究DA-4505用于治疗癌症免疫疗法的临床前研究
竞争力•迄今为止FDA批准的药物尚无药物。•DA-4505比目前在临床阶段研究的竞争对手的药物显示出优质的细胞功效，PK谱和广泛的治疗指数（TI）。•AHR可能是克服IDO1抑制剂局限性的有吸引力的替代目标，因为它直接抑制了通过几种生物学途径产生的kynurenine。