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卫生福利部食品药物管理署精准医疗分子检测实验室列册...
ABL1 AKT1 AKT3 ALK AR AXL BRAF CCND1 CDK4 CDK6 CTNNB1 DDR2 EGFR ERBB2 ERBB2 ERBB3 ERBB3 ERG ESR1 ESR1 ETV1 ETV1 ETV4 ETV4 ETV5 ETV5 ETV5 ETV5 FGFR1 MAP2K2 MET MTOR MYC MYCN NRAS NTRK1 NTRK2 NTRK3 PDGFRA PIK3CA PPARG RAF1 RAS ROS1 SMO
通过计算寻找针对 AKT1 的新型天然抑制剂...
也可与其他疗法联合用于治疗癌症。一项双盲 II 期研究显示，与安慰剂相比，ipatasertib 与阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙联合使用，在 PTEN 缺失的 mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）患者中，放射学无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 有改善趋势 [7]。Ipatasertib 是 PI3K/AKT1/PTEN 变异肿瘤的良好抑制剂，然而，与 AKT1[4,5,8](1) 相比，AKT2 和 AKT3 的预后价值较差。因此，AKT1 抑制剂具有抗肿瘤治疗的潜力。本研究
神经发育障碍中的大脑马赛克和......
尽管外显子组测序技术发生了革命性的变化，但仍有许多高度可遗传的神经发育障碍没有明确的单基因病因。目前，在这些疾病患者中已发现了一种独特的遗传变异类型——合子后体细胞变异（嵌合体）。最近的研究估计，患儿及其父母中遗传的体细胞变异会导致大约 3-5% 的单纯性家庭患自闭症的风险。此外，越来越多的证据表明，在自闭症、局灶性皮质发育不良 (FCD) 和半脑畸形 (HME) 等疾病中存在“脑受限”嵌合体。作为针对遗传疾病的新兴精准医疗（如通路特异性抑制剂和基因疗法），分子诊断变得越来越重要。在过去十年中，深度测序技术已经得到开发并被广泛用于可靠地识别具有低嵌合水平的单核苷酸变异 (SNV)。对于由 AKT-PI3K-MOT 通路的体细胞变异引起的 HME 和 FCD2 病例，随着选择性 MTOR、AKT3 和 PI3K 抑制剂的普及，识别潜在的分子原因变得越来越重要。
Capivasertib：癌症治疗的突破性进展......
Capivasertib (TRUQAP) 是一种新型口服 AKT 抑制剂，靶向 PI3K/AKT/mTOR 通路以克服晚期乳腺癌的肿瘤耐药性。Capivasertib 具有独特的吡咯并嘧啶衍生物结构，是所有三种 AKT 亚型 (AKT1、AKT2 和 AKT3) 的强效 ATP 竞争性抑制剂。本文全面介绍了 capivasertib 的合成、作用机制、物理和化学性质以及临床前和临床疗效。研究了它相对于现有治疗方法的优势、可能的副作用以及在联合治疗中的预期用途。我们还研究了管理耐药性、优化 capivasertib 的治疗优势以及使用生物标志物选择最佳患者的未来可能途径。临床前研究表明 capivasertib 与内分泌疗法和抗 HER2 药物联合使用的潜力。 FDA 最近批准 TRUQAP 与 Faslodex 联合用于 2023 年 11 月治疗晚期 HR 阳性和 HER2 阴性乳腺癌，这突显了其临床重要性。关键词：Capivasertib、AKT 抑制剂、乳腺癌、TRUQAP 简介：医疗产品 capivasertib (AZD5363) 正在研究中。阿斯利康与 Astex Therapeutics 合作（以及与 Cancer Research Te chnology Limited 和癌症研究所的合作）发现了 capivasertib。(1)。capivasertib 的第一阶段 III 期研究显示其对晚期乳腺癌具有“显着”效果，是癌症研究领域的最新重大发现。(2)一种名为 capivasertib (AZD5363) 的新型选择性 ATP 竞争性泛 AKT 激酶抑制剂对 AKT1、AKT2 和 AKT3 异构体的作用类似。临床前试验表明，无论单独使用还是与抗 HER2 药物和内分泌疗法联合使用，Capivasertib 对乳腺癌细胞系均有效，特别是对具有 PIK3CA 或 MTOR 突变的肿瘤有效。（3）凭借良好的临床前耐受性、AKT 抑制剂般的药效学特性以及与已进入临床开发阶段的其他 AKT 抑制剂相比的独特特性，AZD5363 在竞争中脱颖而出。（4）TRUQAP 供口服，提供圆形 160 毫克和胶囊形 200 毫克剂量水平，为米色、薄膜包衣、双凸片。（5）该片剂还含有交联羧甲基纤维素钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁和微晶纤维素。薄膜包衣含有以下非活性成分：共聚维酮、羟丙甲纤维素、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、中链甘油三酯、聚葡萄糖、聚乙二醇 3350 和二氧化钛。（6）
认可参数列表 Oncoscreen Jena v5.xlsx
Oncomine Comprehensive Assay v3 DNA 组：AKT1、AKT2、AKT3、ALK、AR、ARAF、ARID1A、ATM、ATR、ATRX、AXL、BAP1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BTK、CBL、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDK12、CDK2、CDK4、CDK6、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CHEK1、CHEK2、CREBBP、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCA、FANCD2、FANCI、FBXW7、FGF19、FGF3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、 FOXL2、GATA2、GNA11、GNAQ、GNAS、H3-3A、HIST1H1E、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KNSTRN、KRAS、MAGOH、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K4、MAPK1、MAX、MDM2、 MDM4、MED12、MET、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MTOR、MYC、MYCL、MYCN、MYD88、NBN、NF1、NF2、NFE2L2、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PALB2、PDGFRA、PDGFRB、PIK3CA、 PIK3CB, PIK3R1、PMS2、POLE、PPARG、PPP2R1A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAC1、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RICTOR、RNF43、ROS1、SETD2、SF3B1、SLX4、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STAT3、STK11、TERT、TOP1、TP53、TSC1、TSC2、U2AF1、XPO1
Susan Cornell-Kennon1，Matthew Hakar1，Hayley ...
蛋白激酶的活性在癌症中促进肿瘤发生和恶性转化的致癌信号通路的异常激活中起关键作用。akt已被证明在癌细胞中既被上调又突变，从而使其成为癌细胞生长和进展的驱动力。抑制AKT激活和活性都是有效发现癌症药物的有吸引力的靶标。 我们开发了全长不活动AKT1，AKT2和AKT3的连续均匀测定。 用磺胺氧氧化荧光团（SOX）修饰的肽底物利用螯合增强的荧光，以实时对Akt活性进行实时读数。 首先，评估了30,000个现有的含Sox序列的子集，以发现Akt1可以磷酸化，选择天然底物，测定鲁棒性和AKT特异性的序列。 鉴定出与生理相关的肽底物，并用于开发动力学测定以监测AKT1激活和底物磷酸化。 与DOPS/DOPC和磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）一起孵育，该磷酸（PIP3）模拟质膜，从而使Pleckstrin同源（pH）结构域允许Akt的akt结构域，使Akt结合，导致构象变化，导致构象的变化，使得tyr-333343333333333333.43433333434333433343333333333.4333333333333343334333。 PDK1和MK2用于完全激活。 在启动测定时，主动Akt磷酸化了传感器肽，并使用荧光强度读数（EX/EM 360/485 nm）以动力学模式读取所得信号（在每个井中启用进度曲线）。抑制AKT激活和活性都是有效发现癌症药物的有吸引力的靶标。我们开发了全长不活动AKT1，AKT2和AKT3的连续均匀测定。用磺胺氧氧化荧光团（SOX）修饰的肽底物利用螯合增强的荧光，以实时对Akt活性进行实时读数。首先，评估了30,000个现有的含Sox序列的子集，以发现Akt1可以磷酸化，选择天然底物，测定鲁棒性和AKT特异性的序列。鉴定出与生理相关的肽底物，并用于开发动力学测定以监测AKT1激活和底物磷酸化。与DOPS/DOPC和磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）一起孵育，该磷酸（PIP3）模拟质膜，从而使Pleckstrin同源（pH）结构域允许Akt的akt结构域，使Akt结合，导致构象变化，导致构象的变化，使得tyr-333343333333333333.43433333434333433343333333333.4333333333333343334333。 PDK1和MK2用于完全激活。在启动测定时，主动Akt磷酸化了传感器肽，并使用荧光强度读数（EX/EM 360/485 nm）以动力学模式读取所得信号（在每个井中启用进度曲线）。利用AQT0076，DOPS/DOPC，PIP3，PDK1和MK2开发了一种用于Akt激活和底物磷酸化的新颖测定法。与经典AKT抑制剂和变构抑制剂的混合在一起，我们可以通过剂量反应测量来证明抑制活性AKT活性和非活性AKT激活。结论：开发了一种稳健的均质测定，以同时随着时间的推移对Akt激活和底物磷酸化进行监测。通过连续测定格式，可以同时捕获稳态速率和速率加速度作为抑制剂浓度的函数，从而可以精确地定量单个实验格式的Akt抑制剂。因此，该测定法可以用于药物发现中，以评估Akt激活和随后的底物磷酸化的潜在抑制剂，以防止癌细胞的生长和进展。
mTOR 病中的癫痫
雷帕霉素机制靶点信号通路是细胞代谢、生长、增殖和存活的普遍调节剂。雷帕霉素机制靶点的主要细胞活性通过雷帕霉素机制靶点复合物 1 级联，而雷帕霉素是一种由细菌吸水链霉菌产生的大环内酯类化合物，可抑制该复合物 1。编码雷帕霉素机制靶点复合物 1 上游调节剂的基因的致病变异会导致癫痫和神经发育障碍。结节性硬化症是一种由雷帕霉素机制靶点调节剂 TSC1 或 TSC2 突变引起的多系统疾病，其显著的神经系统表现包括癫痫、局灶性皮质发育不良和神经精神疾病。局灶性皮质发育不良 II 型是由雷帕霉素机制靶点通路激活剂 MTOR、AKT3、PIK3CA 和 RHEB 的体细胞脑突变引起的，是耐药性癫痫的主要原因。DEPDC5、NPRL2 和 NPRL3 编码 GTPase 活化蛋白 (GAP) 对 Rags 1 复合物 (GATOR1) 活性的亚基，GATOR1 是雷帕霉素机制靶点复合物 1 的主要氨基酸感应调节剂。GATOR1 基因的种系致病变异会导致非病变性局灶性癫痫和与皮质发育畸形相关的癫痫。总的来说，mTOR 病的特征是雷帕霉素机制靶点通路过度激活和耐药性癫痫。在首次针对基因介导性癫痫的大规模精准医疗试验中，依维莫司（雷帕霉素的合成类似物）可有效降低结节性硬化症患者的癫痫发作频率。雷帕霉素可减少 DEPDC5 相关癫痫和 II 型局灶性皮质发育不良啮齿动物模型中的癫痫发作。本综述概述了 mTOR 病中癫痫管理的个性化医疗方法。我们主张对耐药性癫痫的雷帕霉素通路基因机制靶点进行早期诊断测序，因为致病变异的鉴定可能指向看似无病变的癫痫中的隐匿性发育不良，或可能揭示重要的预后信息，包括 GATOR 病中癫痫猝死风险增加或因躯体脑突变导致的 II 型局灶性皮质发育不良的良好癫痫手术结果。最后，我们讨论了雷帕霉素抑制剂的机制靶点在治疗 GATOR1 相关癫痫和 II 型局灶性皮质发育不良的耐药性癫痫方面的潜在治疗应用。