摘要:核酸脱甲基酶的ALKB家族目前具有强烈的化学,生物学和医学兴趣,因为它们在几个关键的细胞过程中具有关键作用,包括表观遗传基因调节,RNA代谢和DNA修复。新兴证据表明,ALKB脱甲基酶的失调可能是几种人类疾病的发病机理,尤其是肥胖,糖尿病和癌症。因此,对这些酶开发选择性抑制剂的浓厚兴趣是促进其机械和功能研究并验证其治疗潜力的兴趣。在这里,我们回顾了过去二十年来ALKB脱甲基酶抑制研究所取得的显着进步。我们讨论了报告的抑制剂的合理设计,它们的结合方式,选择性,细胞活性和治疗机会。我们进一步讨论了ALKB亚家族的未开发的结构元素,并提出了潜在的策略以实现亚家族选择性。希望这种观点能够激发新型抑制剂设计并推进该领域的药物发现研究。
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摘要:尽管RNA的下一代测序(NGS)广泛使用,但多个RNA核苷酸修饰的同时直接测序和定量映射仍然具有挑战性。质谱(MS)的测序可以直接序列所有RNA修饰,而无需限于特定的测序,但是它需要很少有TRNA可以提供的完美MS梯子。在这里,我们描述了一种MS梯子互补测序方法(MLC-SEQ),该方法避免了完美的阶梯要求,从而可以在单核苷酸精度下对全长异质细胞TRNA进行全长异质细胞TRNA的测序。与基于NGS的方法(失去RNA修改信息)不同,MLC-Seq保留了RNA序列多样性和修改信息,揭示了新的详细的化学计量tRNA修饰谱及其在使用DealKylating酶ALKB治疗时进行的更改。也可以将其与参考序列结合使用,以提供对总TRNA样品中不同TRNA和修改的定量分析。MLC-Seq可以实现RNA修改的系统,定量和特定于位点的映射,从而揭示了TRNA的真正完整信息内容。■简介
fda批准ODACTRA®用于治疗幼儿ALK中的房屋粉尘螨过敏(ALKB:DC / OMX:ALK B)今天宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准ALK的ODACTRA®平板电脑,用于与幼儿粉尘mite(HDM)Allergy的幼儿使用。odactra®现在被指出治疗五至11岁的儿童,患有或没有结膜炎的HDM诱导的过敏性鼻炎,除了12至65岁的患者外。odactra®是一种过敏免疫疗法(AIT)片剂,可溶解在舌头下,并帮助患者减轻其过敏症状及其对症状药物的依赖。FDA批准是ALK在所有相关市场中为所有年龄段(儿童,青少年和成人)提供所有呼吸片的努力的重要一步。ALK R&D的执行副总裁Henriette Mersebach(MD)说:“我对FDA的ODACTRA®批准在幼儿中感到非常满意,因为这将使我们能够为与他们的症状和生活质量相关的儿童提供重要且可能改变生活的治疗选择。 基于我们长期致力于开发循证创新药物的承诺,我们现在期待通过美国处方者网络以及商业和政府市场为儿童提供ODACTRA®。”构成批准基础的数据包括有史以来最大的小儿3期临床试验MT-12,其中涉及北美和欧洲的1,460名儿童 房屋尘螨是过敏的常见原因,并与哮喘密切相关。ALK R&D的执行副总裁Henriette Mersebach(MD)说:“我对FDA的ODACTRA®批准在幼儿中感到非常满意,因为这将使我们能够为与他们的症状和生活质量相关的儿童提供重要且可能改变生活的治疗选择。基于我们长期致力于开发循证创新药物的承诺,我们现在期待通过美国处方者网络以及商业和政府市场为儿童提供ODACTRA®。”构成批准基础的数据包括有史以来最大的小儿3期临床试验MT-12,其中涉及北美和欧洲的1,460名儿童房屋尘螨是过敏的常见原因,并与哮喘密切相关。该试验证明了治疗对儿童的功效和安全性,结果最近发表在著名的科学杂志《柳叶刀区域健康 - 欧洲》中。在全球范围内,据估计,超过五至11岁的100万儿童患有不受控制的呼吸过敏,而且人数正在增长。Alk的House Dust Mite Mite Allergy平板电脑在美国的ODACTRA®销售,作为欧洲的Acarizax®和几个国际市场,作为日本的Miticure™,以及印度的Sensimune™。到目前为止,平板电脑已被批准用于欧洲和日本的幼儿。当前在加拿大正在进行一项相应的监管审查。此外,目前在欧洲和加拿大正在进行对Alk Tableitulazax®的单独监管审查。这些评论预计将在2025年完成,此后,所有ALK的平板电脑将被批准为相关市场中的儿童,青少年和成人。
acarizax®在欧洲批准用于治疗幼儿ALK(ALKB:DC / OMX:ALK b)今天宣布,其欧洲监管申请Acarizax®(家庭尘螨螨虫过敏免疫治疗片剂)在5至11岁的幼儿中已获得21 EU国家的卫生机构批准的五至11岁的幼儿。第一个市场介绍,包括在ALK最大的德国市场,预计将在未来几个月内进行。构成批准基础的数据包括有史以来最大的小儿AIT 3期临床试验MT-12的结果,MT-12涉及北美和欧洲的1,458名儿童。MT-12是一项随机的,安慰剂对照试验,研究了Acarizax®在五至11岁的儿童中的疗效和安全性,具有家庭粉尘螨诱导的过敏性鼻炎/结膜炎,有或没有哮喘。该试验证明了治疗在儿童中的功效和安全性,结果最近发表在著名的科学杂志《柳叶刀区域健康 - 欧洲》中。ALK的研发副总裁Henriette Mersebach(MD)说:“如今,大多数患有过敏的儿童仅接受症状降低药物的治疗,例如抗组胺药或类固醇 尽管如此,许多儿童仍然有不受控制的症状,并且可能受益于有效的治疗选择,这些治疗方案也可以解决其疾病的根本原因。 由房屋尘螨引起的过敏通常从幼儿开始,与出现过敏性哮喘的风险升高有关。 房屋尘螨是过敏的常见原因,并与哮喘密切相关。ALK的研发副总裁Henriette Mersebach(MD)说:“如今,大多数患有过敏的儿童仅接受症状降低药物的治疗,例如抗组胺药或类固醇尽管如此,许多儿童仍然有不受控制的症状,并且可能受益于有效的治疗选择,这些治疗方案也可以解决其疾病的根本原因。由房屋尘螨引起的过敏通常从幼儿开始,与出现过敏性哮喘的风险升高有关。房屋尘螨是过敏的常见原因,并与哮喘密切相关。今天的批准标志着我们改变过敏儿童的医疗以及ALK的长期增长野心的重要一步在全球范围内,据估计,超过五至11岁的100万儿童患有不受控制的呼吸过敏,而且人数正在增长。房屋尘螨平板电脑在欧洲和几个国际市场上以Acarizax®的形式销售,在美国和日本的Miticure™销售。到目前为止,仅在日本接受治疗的绝大多数患者是儿童的幼儿中,片剂已被批准用于幼儿。在欧洲,该片剂现在被批准用于临床病史诊断的五至65岁的患者,尽管使用症状固定药物,但持续的中度至严重的房屋灰尘螨过敏性螨虫持续进行了持续的中度至严重的房屋灰尘螨过敏性炎症,对房屋粉尘螨致敏(皮肤刺测试和/或特定的IgE血液测试)进行了阳性测试。此外,在18-65岁的患者中,该片剂被批准用于房屋粉尘螨诱导的过敏性哮喘。美国食品药品监督管理局目前正在进行相应的监管审查。此外,对Alk的树片Itulazax®的单独监管审查在欧洲和加拿大正在进行,也用于儿童。这些评论预计将在2025年完成。
ALK's house dust mite tablet (ACARIZAX ® ) now recommended by NICE for use in the UK health system ALK (ALKB:DC / OMX: ALK B / AKBLF) today announced that the National Institute for Health and Care Excellence (NICE) has recommended the use of ACARIZAX ® for the treatment of persistent, moderate to severe house dust mite allergic rhinitis in adults and adolescents.建议为患者提供通过英格兰,威尔士和北爱尔兰的国家卫生服务(NHS)系统进入Acarizax®的方式,现在使其有资格获得一般性报销。acarizax®是尼斯(Nice)评估和推荐的第一个舌下过敏免疫疗法(AIT)产品,该治疗将是第一个通过国家卫生服务(NHS)系统广泛使用的产品。英国目前是为数不多的欧洲市场之一,在该市场中,Alk的过敏片被授权而没有足够的公众报销。此外,与其他欧洲国家相比,英国AIT的利用不足。ALK商业业务执行副总裁SørenNiegel说:“今天的新闻标志着艾尔克的里程碑。 NICE的方法论和准则被广泛认为是黄金标准,我们很荣幸成为第一个也是唯一一家使舌下过敏免疫治疗片在英国广泛使用的公司,从而使许多患者受益于许多患者,他们的生活受到过敏症的影响。 ”过敏性鼻炎疾病在英国是普遍的疾病,影响了26%的成年人。 ALK还计划很快提交类似的申请,以对其舌下树片Itulazax®进行很好的审查。ALK商业业务执行副总裁SørenNiegel说:“今天的新闻标志着艾尔克的里程碑。NICE的方法论和准则被广泛认为是黄金标准,我们很荣幸成为第一个也是唯一一家使舌下过敏免疫治疗片在英国广泛使用的公司,从而使许多患者受益于许多患者,他们的生活受到过敏症的影响。”过敏性鼻炎疾病在英国是普遍的疾病,影响了26%的成年人。ALK还计划很快提交类似的申请,以对其舌下树片Itulazax®进行很好的审查。其中,房屋尘螨是最常见的空中过敏,影响了患有过敏性鼻炎疾病的人中,大约有一半的人 - 英国超过500万人。尽管有一系列有症状的治疗选择,但大约有100万人仍然患有衰弱和不受控制的症状。良好的行为评论,以评估医疗干预,治疗和技术的临床收益和成本效益。该研究所于2025年1月30日发布了最终指南草案,评估了Acarizax®在治疗不受控制的房屋灰尘螨过敏方面的临床收益和成本效益。尼斯预计将在3月发布最终指南,此后,英格兰,威尔士和北爱尔兰的NHS系统必须在治疗实践中实施Acarizax®。也将提交提交的内容,以扩大对Acarizax®和Itulazax®的批准,以包括儿童。ALK目前在英国的业务主要集中在市场上的肾上腺素PenJext®和鼻喷雾Eurneffy®®将于今年晚些时候推出,持续法规批准。AIT平板电脑的销售目前是适度的,但是ALK期望其过敏反应和平板电脑的结合,可以与扩展的基础设施并行产生长期协同作用,并且随着越来越多的患者意识到这些治疗方案。良好的批准预计不会影响2025年ALK的收入增长。
通过谱系可塑性和发散的克隆进化(3,5-7)。CRPC-NE患者通常通过类似于小细胞肺癌(SCLC)的化学疗法方案进行积极治疗,并且还在进行几项CRPC-NE指导的临床试验。当前CRPC-NE的诊断仍然存在,因为需要转移活检以及室内肿瘤异质性。浆细胞-FRE-FREDNA(CFDNA)的DNA测序是一种无创的工具,可检测CER中的体细胞改变(8)。但是,与CRPC-Adeno相比,癌症特异性突变或拷贝数的变化仅在CRPC-NE中适度富集(3,9)。相反,我们和其他人观察到与CRPC-NE相关的广泛的DNA甲基化变化(3,10),并且可以在CFDNA中检测到这种变化(11,12)。DNA甲基化主要是在CpG二核苷酸上进行的,并且与广泛的生物学过程有关,包括调节基因的表达,细胞命运和基因组稳定性(13)。此外,DNA甲基化是高度组织特异性的,并提供了强大的信号来对原始组织进行反v,从而允许增强循环中低癌部分的检测(16、17),并已成功地应用于早期检测和监测(18,19)。如前所述,可以用甲硫酸盐测序来测量基础分辨率下的DNA甲基化,该测序为每种覆盖的CpG提供了一小部分甲基化的胞质的β值的形式,范围为0(无甲基化)至1(完全甲基化)。低通序测序遭受低粒度,并以粗分辨率捕获所有区域。原则上,诸如全基因组Bisulfite CFDNA测序(WGB)之类的方法可以很好地了解患者的疾病状况,并具有最佳的甲基化含量信息。实际上,鉴于高深度全基因组测序的成本,WGB的低通型变种适用于大规模的临床研究。鉴于此上下文中的大多数CPG站点可能是非信息或高度冗余的,我们旨在将测序空间减少到最小设置