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打动肠肝平衡，以实现二甲双胍的抗糖尿病作用
将二甲双胍的肝和肠道抗糖尿病作用置于迄今为止，肝脏被认为是二甲双胍的主要作用部位，因为它的葡萄糖降低作用主要是由于肝葡萄糖产生的抑制作用（请参阅术语）[1] [1]（图1，钥匙硬膜）。尽管进行了数十年的研究，但二甲双胍在分子水平上起作用的精确作用机制尚未完全阐明。概述，只有在动物模型中属置浓度的背景下才观察到它的某些效应，这些效应在临床环境中没有实现[1，2]。此外，尚未始终如一地观察到它的某些好处。例如，已经提出二甲双胍通过抑制线粒体3-磷酸甘油脱氢酶[3，4]来改善高血糖症，但是在最近的研究[5]和其他具有T2DM药物靶标的潜在药物靶标中，这在最近的研究[5]中并未得到证实。同样，在最近的一项研究中，没有证实生长分化因子15（GDF15）在人类和小鼠中由二甲双胍引起的体重的减少中所建议的作用[9]。然而，一项新研究报告说，二甲双胍在小鼠中的抗糖尿病作用是必需的[10]。与观测中的这些差异相反，很明显，通过二甲双胍激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）是该药物降低葡萄糖效应的关键[11，12]。
抗抑郁药舍曲林对抗人类癌细胞
摘要：与开发新药相比，将 FDA 批准的药物用于新适应症是一种更快、更经济的寻找癌症治疗新药的方法。重新利用药物在药理学方面是有利的，因为这些药物已经拥有与其药代动力学相关的大量数据，从而有助于它们针对不同疾病的审批程序。多项研究报告了舍曲林单独和联合使用对不同类型的癌细胞系的良好抗癌作用。在这里，我们对舍曲林对不同人类癌细胞的抗癌潜力进行了文献综述，更具体地说是对肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝细胞癌、白血病、脑癌、皮肤癌、口腔癌、卵巢癌和前列腺癌的抗癌潜力。总之，这些发现表明，舍曲林除了是一种已确定的 P 糖蛋白调节剂外，还能降低细胞活力、增殖、迁移和侵袭，诱导细胞凋亡，并导致不同类型的癌细胞细胞周期停滞。研究还发现，这种药物能够调节自噬，引起 DNA 碎片化，并诱导自由基氧 (ROS) 形成。此外，研究还发现，这种药物靶向肿瘤发生中涉及的重要细胞通路，如 TNF-MAP4K4-JNK 通路、抗凋亡通路 PI3K/Akt/mTOR 和 AMPK/mTOR 轴。这种药物还会干扰 TCTP/P53 反馈回路和细胞质游离 Ca 2+
人类心脏器官的成熟使复杂的疾病建模和药物发现
心脏成熟是一个重要的发育阶段，最终是在深刻的生物学和功能变化中，以适应出生后的高需求环境1,2。人类多能干细胞衍生的人心脏器官（HCO）对人心脏组织的成熟对于理解疾病病理学至关重要。在此，我们在体内介绍了人心脏成熟，以识别驱动HCOS 4,5成熟的关键信号通路。5'AMP激活的激酶（AMPK）和与雌激素相关的受体（ERR）的瞬时激活通过模仿产后发育的功能需求增加，从而促进了HCO成熟。在这些定向成熟（DM）条件（DM-HCO）下培养的HCO显示出强大的转录成熟，包括成熟肉瘤和氧化磷酸化基因的表达增加，从而增强了代谢能力。DM-HCO具有功能成熟的特性，例如肌质网依赖性钙处理，对激发偶联过程的药物处理的准确反应以及检测Ectopy casq2和RyR2突变体的能力。重要的是，DM-HCO允许对复杂人类疾病过程（例如Desmoplakin（DSP）心肌病）进行建模，该过程由多种细胞类型驱动。随后，我们部署了DM-HCO，以证明溴化域外末端抑制剂INCB054329营救了DSP表型。一起，这项研究表明，概括体内发展会促进高级成熟，从而使疾病建模和DSP-心肌病治疗策略的鉴定。
Michael Haude博士博士出生日期和地点siRNA和ASO Therapeutics的功效和安全性schiattarella_cv_hfa选举
•受损的T细胞IRE1α/XBP1信号传导在实验HFPEF中指导腹膜内膜。Smolgovsky S，Bayer AL等。J Clin Invest。2023。•松果体的免疫介导的丹内尔顿是心脏病中的睡眠障碍。Ziegler KA，Ahles A等。科学。2023。•HFPEF相关的心房原纤维中的AMPK信号受损。Tong D，Schiabarella GG等。Circula5on。2022。•NAD+ REPLETON用保留的弹射子Fracton逆转心力衰竭。Tong D，Schiabarella GG等。Circ Res。 2021。 •XBP1S-FOXO1轴控制HFPEF中的脂质累积和合同性能。 Schiabarella GG，Altamirano F等。 nat Commun。 2021。 •女性在HFPEF的临床前模型中得到保护。 Tong D，Schiabarella GG等。 Circula5on。 2019。 •硝化应力通过保留的射膜散发性驱动心力衰竭。 Schiabarella GG等。 自然。 2019。 •PolycyStn-1与KV通道组装，以控制心肌细胞的重生和合同度。 Altamirano F，Schiabarella GG等。 Circula5on。 2019。 •HFPEF中的心脏代谢：从燃料到信号传导。 Capone F等。 心脏脉冲。 2023•带有弹射膜的心力衰竭的免疫代谢机制。 Schiabarella GG等。 NAT心脏脉冲。 2022Circ Res。2021。•XBP1S-FOXO1轴控制HFPEF中的脂质累积和合同性能。Schiabarella GG，Altamirano F等。nat Commun。2021。•女性在HFPEF的临床前模型中得到保护。Tong D，Schiabarella GG等。Circula5on。2019。•硝化应力通过保留的射膜散发性驱动心力衰竭。Schiabarella GG等。自然。2019。•PolycyStn-1与KV通道组装，以控制心肌细胞的重生和合同度。Altamirano F，Schiabarella GG等。Circula5on。2019。•HFPEF中的心脏代谢：从燃料到信号传导。Capone F等。 心脏脉冲。 2023•带有弹射膜的心力衰竭的免疫代谢机制。 Schiabarella GG等。 NAT心脏脉冲。 2022Capone F等。心脏脉冲。2023•带有弹射膜的心力衰竭的免疫代谢机制。Schiabarella GG等。NAT心脏脉冲。 2022NAT心脏脉冲。2022
长期，症状和潜在机制
a 2AP: Anti-Plasmine A 2 ACE2: Angiotensin converting enzyme 2 ADEV: extracellular vesicle derived from AGCC astrocytes: Gras with short chain Ampk: Kinase amp protein dependent Ana: anti-nuclear antibody APL: anti-phospholipid antibodies Apol1: Apolipoprotein L1 AP2: 2型AVC肺泡细胞：BHE脑部卒中：Hémato-脑脑屏障CCL：带半胱氨酸膜性cDC的趋化因子配体：常规树突状细胞：复杂呼吸链CIIII-10的子单位6 6 of Histocompatibility CMV: cytomegalovirus covars: monitoring and anticipation committee of health risks CSH: Hematopoietic stem cell Cyp: Cytochrome DDC: Dopa-Decarboxylase DFG: GLUSEURUL DDP4 GLUSEURAL FILTRATION: DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4 E: Protein SARS-COV-2 EBNA：EPSTEIN-BARR核EBV：Epstein Barr病毒EM / SFC：肌电脑脊髓炎 / ERGIC慢性慢性疲劳综合征：内质网隔室的中间室内室内室内室内室内室内室内室，可质性网状 - 高尔基氏菌Et-1：endophinin-1 fsh：endophelin-1 fsh：follolicular刺激刺激性刺激激素刺激激素刺激激素1：1：1：fsh：FSH：FSH：fshelin-1：fsh：1：1：1：fsh：FSH： ：垂体性促性腺激素GSK3β的释放激素：糖原合酶激酶3βH2 S：硫化氢具有：HCOV HCOV的高度权威：人冠状病毒IFN：Interferon
相关签名-IU Indianapolis Scholarworks
急性髓样白血病（AML）是最常见的造血恶性肿瘤之一，其结果不利，复发率很高。自噬在对白血病的发展和治疗反应中起着至关重要的作用。这项研究确定了潜在的自噬相关签名来监测AML患者的预后。转录组促进液（GSE37642）作为训练集，而TCGA-AML和GSE12417则用作验证同类。单变量回归分析和多变量逐步回归分析分别应用于确定与自噬相关的签名。识别与患者的总体生存率（OS）显着相关的单变量COX回归分析（ARGS）识别32个自噬相关基因（ARGS），并且主要在自噬，p53，ampk和TNF的信号传导途径中富含。一个预后签名，包括八个ARG（BAG3，Calcoco2，Camkk2，Canx，Canx，Dapk1，P4HB，TSC2和ULK1），并且通过Lasso - Cox spepwise Recression分析建立了良好的预测能力。发现高风险患者的OS比低风险组的患者短得多。调整临床病理参数后，该签名可以用作独立的预后预测指标，并在两个外部AML集合进行验证。在两组中分析的差异表达基因参与了炎症和免疫信号通路。潜在的可药物与OS相关的ARG。本研究对肿瘤效果免疫细胞的分析证实了高危患者具有强烈的免疫抑制微环境。
二甲双胍作为癌症干细胞的II期临床试验
临床前研究显示二甲双胍对多种癌症有抗肿瘤作用（10，11）。流行病学研究表明，与未服用二甲双胍的患者相比，服用二甲双胍的卵巢癌患者的 OS 明显更长（12-16），尽管结果并不完全一致。人们提出了二甲双胍抗癌活性的多种机制。多项研究表明二甲双胍调节 AMPK 信号转导、AKT 活性并诱导细胞凋亡（17，18）。代谢作用与糖异生、线粒体功能和细胞代谢有关（19，20）。据报道，二甲双胍可抑制上皮-间质转化 (EMT)、抑制 IGF 信号转导并选择性抑制癌症干细胞样细胞 (CSC) 生长（21-25）。据报道，在卵巢癌中，二甲双胍可逆转化疗耐药性、减少癌细胞迁移和转移并预防 EMT (17、20、26–28)。我们报道二甲双胍靶向乙醛脱氢酶阳性 (ALDH +) 卵巢 CSC (29、30) 并增强对化疗的反应 (31)。目前，至少有 55 项临床试验正在评估二甲双胍作为癌症治疗方法 (32)。在这里，我们介绍了一项非随机 II 期研究的结果，该研究研究了二甲双胍联合化疗治疗非糖尿病晚期 EOC 患者。本研究的主要目的是实现转化终点，以评估二甲双胍对 CSC 和 18 个月无复发生存期 (RFS) 的影响。
鉴定新型脂联素受体和阿片受体双重作用激动剂，作为糖尿病神经病的潜在治疗方法
糖尿病神经病（DN）是糖尿病的长期并发症，影响了包括感觉和运动神经元在内的不同周围神经系统。高血糖是DN的主要原因，其症状，例如平衡或协调性的弱点，对感觉不敏感，肌肉无敏，肌肉的弱点以及肢体镇痛药中的麻木和疼痛，例如阿片类药物可以有效缓解神经病性疼痛，但没有有效的治疗。脂联素是一种抗糖尿病脂肪因子，具有胰岛素敏感和神经保护作用。在这个项目中，我们旨在确定对阿片类药物和脂联素受体双重作用的药物。在虚拟筛选的重新定位活动中，通过对接筛选了大量具有不同结构的化合物，这些化合物具有不同的adiporon-piperidine衍生品。最近开发了阿片类受体苯并派激动剂，最终成为脂联素受体的好配体，显示了与adiporon的一些2D和3D结构相似性。尤其是，我们已经确定了（ +）-MML1017，它与Adipor1和Adipor2的相同结合域具有高亲和力。我们的Western印迹结果表明（ +）-MML1017在神经元细胞系中通过ADIPOR1和ADIPOR2激活AMPK磷酸化。此外，（ +）-MML1017的预处理可以改善在超糖糖菌条件下与运动神经元的细胞活力。（ +）-MML1017还以浓度依赖性方式激活μ-阿片受体细胞。我们的研究确定了一种对阿片受体和脂联素的双重活性的新型化合物，该化合物可能具有镇痛作用和神经保护作用，以治疗糖尿病神经病。
阿尔茨海默氏病的氧化应激
摘要阿尔茨海默氏病的病理生理学仍然是一个难题。越来越多的证据阐明了氧化应激参与AD的病理学，使其成为治疗性发育的主要靶标。由线粒体功能改变，电子传输链失调和其他来源产生的活性氧（ROS）提升了凝集的Aβ和神经原纤维缠结，从而进一步刺激了ROS的产生。氧化应激引起对脂质，蛋白质和DNA的损伤导致神经元死亡，从而导致AD。此外，氧化应激会诱导凋亡，这是由ERK1/2和NRF2途径的调节触发的，随后GSK-3β表达增加并降低了PP2A活性。氧化应激通过干扰RCAN1，CREB/ ERK，NRF2，PP2A，NFκB和PI3K/ AKT等各种信号通路来夸大疾病状况。研究报道了TNF-α在氧化应激刺激中的作用，该抗氧化剂刺激的作用增强了抗氧化剂水平。据报道，其他药物如普拉己烯，美金刚，卡维丝醇和褪黑激素可以激活CREB/RCAN1和NRF2途径。与此相一致，epigallocatechin Gallate和Genastein还靶向NRF2和CREB途径，从而导致下游途径（如AS和KEAP1）的激活，这些途径可以改善氧化应激条件。多奈酮和白藜芦醇减少氧化应激，并激活AMPK途径以及PP2A激活，从而促进tau去磷酸化和神经元存活。本研究详细描述了氧化应激在AD中的作用，涉及氧化应激诱导的AD的主要信号通路和正在针对这些途径的开发中的药物，这些途径可能有助于AD的治疗进展。
使用深... 的MR图像中脑肿瘤的分类 用lomitapide靶向PP2A，通过激活AMPK/Beclin1介导的自噬 基于脑肌肉混合信号的机器人手臂控制系统 通过Fastai 在脑MR扫描上检测大脑异常检测的混合体系结构
脑肿瘤是大脑中异常细胞的质量或簇，由于其能够侵入邻近组织并形成转移酶的能力，因此可能会威胁生命。准确的诊断对于成功的治疗计划和磁共振成像是必不可少的，这是诊断脑肿瘤及其程度的主要成像方式。近年来，计算机视觉应用程序中的深度学习方法已显示出显着的改进，其中大多数可以将大量数据可用于培训模型，并且模型体系结构的改进在有监督的环境中产生更好的近似值。使用这种深度学习方法对肿瘤进行分类，这使得带有可靠注释的开放数据集的可用性取得了重大进展。通常这些方法是3D模型，它使用3D体积MRI，甚至是2D模型，即分别考虑每个切片。然而，通过分别处理一个空间维度，或通过将切片作为一系列图像随着时间的推移来处理，时空模型可以用作此任务的“空间空间”模型。这些模型具有学习特定的空间和时间关系的功能，同时降低了计算成本。本文使用两个时空模型，即Resnet（2+1）D和Resnet混合卷积，以对不同类型的脑肿瘤进行分类。观察到，这两个模型的性能都优于纯3D卷积模型RESNET18。此外，还观察到，在训练肿瘤分类任务之前，将模型预先培训在不同的，甚至是无关的数据集上可以提高性能。最后，在这些实验中，预先训练的重新结合卷积是最佳模型，达到了0.9345的宏F1评分，测试准确性为96.98％，而同时是计算成本最少的模型。