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胰腺癌中 ANGPTL4 过表达的转录组学和功能分析提名逆转化学耐药性的靶点
摘要 胰腺导管腺癌 (PDAC) 是根据五年生存率得出的最致命癌症之一。了解化学耐药性可以制定新的治疗策略来改善患者的预后。肿瘤中高水平的 ANGPTL4 与胰腺癌的不良预后相关。我们发现 ANGPTL4 过表达会导致体外对吉西他滨产生耐药性并缩短患者的生存时间。ANGPTL4 的过表达会诱导肿瘤侵袭和转移、增殖和分化以及抑制细胞凋亡的转录特征。为了更好地了解 ANGPTL4 如何导致耐药性并探索它是否可能成为有用的治疗靶点，我们测量了 ANGPTL4 过表达或敲低的细胞的转录反应。我们还测量了吉西他滨治疗对这些细胞的影响。这些分析揭示了与 ANGPTL4 激活和吉西他滨反应相关的基因的重叠特征。患者 PDAC 组织中该标记基因表达增加与患者生存期缩短显著相关。我们确定了 42 个与 ANGPTL4 共同调控且对吉西他滨治疗有反应的基因。ITGB4 和 APOL1 就是其中之一。在过表达 ANGPTL4 的细胞系中敲低这两个基因可逆转观察到的吉西他滨耐药性并抑制与上皮间质转化 (EMT) 和 ANGPTL4 过表达相关的细胞迁移。这些数据表明 ANGPTL4 促进 EMT 并调节基因 APOL1 和 ITGB4。重要的是，我们表明抑制这两个靶标可逆转化学耐药性并降低迁移潜力。我们的研究结果揭示了调节肿瘤对治疗反应的新途径，并提出了胰腺癌的相关治疗靶点。
胰腺癌中 ANGPTL4 过表达的转录组学和功能分析提名逆转化学耐药性的靶点
ANGPTL4 有助于患者生存，特别是它如何通过可能在耐药性中发挥作用来改变生存结果。我们使用 CRISPRa (MP2_ANGPTL4_OE) [21] 和 siRNA 敲低 (MP2_ANGPTL4_KD) 测量了 ANGPTL4 在 MIA PaCa-2 细胞系中过表达和敲低的影响。qPCR 显示，与非靶向对照向导相比，CRISPRa 成功地将 ANGPTL4 转录物的表达提高了 8 倍。同样，siRNA 敲低使对照系的表达降低了 90% 以上（图 1B，补充表 S1）。蛋白质水平受到类似影响（补充图 S1B）。我们使用 RNA 测序测量了修饰细胞系和对照的全局基因表达变化，结果显示 1198 个差异表达基因 (DEG) 符合以下标准：它们的平均读取数大于 10，绝对 log 2 倍变化 (log2FC) 至少
药物靶标孟德尔随机化分析支持降低血浆 ANGPTL3、ANGPTL4 和 APOC3 水平作为降低心血管疾病风险的策略
英国生物库队列中的遗传关联分析。进行了有害变异基因折叠分析，以测量 ANGPTL3、ANGPTL4 和 APOC3 失活与 CAD 的关联。使用固定效应 IVW 估计量将这些结果与先前的研究进行了荟萃分析。
药物靶标孟德尔随机化分析支持降低血浆 ANGPTL3、ANGPTL4 和 APOC3 水平作为降低心血管疾病风险的策略
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证 它是永久可用的。 是作者/资助者，已授予 medRxiv 许可以显示预印本（未经同行评审认证）预印本 此版本的版权所有者于 2024 年 1 月 30 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.01.23.24301541 doi：medRxiv 预印本
科学期刊
血管生成素样 4 (ANGPTL4) 是一种参与脂蛋白代谢的关键蛋白质，具有多种作用。Angptl4 与糖尿病肾病之间存在关联；然而，这种关联尚未得到充分研究。我们发现足细胞和小管特异性 ANGPTL4 都是糖尿病中至关重要的纤维化分子。糖尿病会加速对照小鼠的纤维化表型，但不会加速 ANGPTL4 突变小鼠的纤维化表型。在 ANGPTL4 突变小鼠中观察到的保护作用与干扰素基因通路激活刺激因子的减少、促炎细胞因子的表达、上皮-间质转化和内皮-间质转化的减少、线粒体损伤的减少以及脂肪酸氧化的增加有关。从机制上讲，我们证明足细胞或小管分泌的 Angptl4 与整合素 β 1 相互作用并影响二肽基-4 与整合素 β 1 之间的关联。我们证明了靶向药物疗法的效用，该疗法可特异性抑制肾脏中的 Angptl4 基因表达并保护糖尿病肾脏免受蛋白尿和纤维化的影响。总之，这些数据表明足细胞和小管衍生的 Angptl4 在糖尿病肾脏中具有纤维化作用。
用药理学治疗银屑病关节炎管理的建议：2023 Update
目标：评估RA患者疲劳指数的动力学，这取决于短期内的体育活动强度（有氧运动）。方法：该研究包括111名RA（平均年龄54.4±11.03岁），平均疾病持续时间为11.9±9.3岁，DAS28-ESR得分2.84 [2.32; 3.05];平均VAS疲劳得分71.6±8.93）。所有患者均接受了为期3周的冬季后康复计划（PHRP），有氧运动是该计划的主要组成部分（步行，每天，每天，长达1小时），户外每天步行3-3.5小时[1]。使用英国风湿性ARTHRISITIS ARTHRISITIS ARTHISITIS fatigue量表估算疲劳水平。50米步行测试用于评估动力学中患者的功能状态，即6分钟的步行距离测试（6MWD） - 评估患者对体育活动的容忍度。运动的强度和持续时间与血清的游离脂肪酸（FFA），甘油三酸酯（TG）和类似血管素的蛋白4型（Angptl4）的血清水平（脂蛋白脂肪酶的抑制剂）进行了比较，这是脂蛋白脂肪酶的抑制剂，在脂质代理和能量平衡的调节中起着重要作用。结果：PHRP完成后，RA患者在NRS严重程度量表的疲劳方面显着减少（6.83±1.21 vs. 6.51±1.18点，P = 0.003），NRS-EFFECT（6.24±1.07 vs. 5.95±1.08点，P = 0.037）;完成50 m的时间减少。注意到步行测试（79.3±8.64 vs. 78.91±8.15，p = 0.01）[2]。在RA患者的血清中也确定了ANGPTL4（P <0.02），FFA（P <0.01）和TG水平降低（P <0.05）的浓度升高。参考文献：[1] Cherkashina IV等。Angptl4和FFA之间存在显着相关性（r = 0.54，p <0.02），但与TG（r = -0.18，p> 0.05）之间没有显着相关性。血清FFA含量增加并增加脂质氧过程，血清ANGPTL4的增加可能是介导的。之前，已经表明肌肉组织以及肝脏和脂肪组织对运动过程中循环ANGPTL4的增加显着影响[3，4]。基于研究的第一阶段的结果，将患者（n = 102）逐渐划分为两组：I组（n = 53）包括<5-6000个步骤/天的患者（久坐的生活方式）； II组（n = 49）包括每天≥7-8千台步骤（移动生活方式）的患者。RA患者的II群显着改善了其身体参数 - 步行时间的减少（P <0.001）和50米测试中的步骤数（P = 0.013）在PHRP结束时。所有尺度上的疲劳严重程度均降低：VAS（p <0.001），NRS Severy（P <0.001），NRS效应（P <0.001）和NRS-Overcroveing（P = 0.001）。在第I组中，VAS疲劳（p = 0.008）和NRS效应（p = 0.01）增加。 在PHRP之前和之后，脂质代谢指数之间没有发现组间差异（p> 0.05）。 结论：有氧运动（步行）是在院后康复阶段增加体育活动和减少RA患者疲劳的有效方法。 在短期内步行期间增加的体育活动（≥7-8千台步骤/天）对身体指数和疲劳成分具有积极影响。 Vopr Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult。 2016; 93（2）：13-16。 [2] Aleksandrov Av等。在第I组中，VAS疲劳（p = 0.008）和NRS效应（p = 0.01）增加。在PHRP之前和之后，脂质代谢指数之间没有发现组间差异（p> 0.05）。结论：有氧运动（步行）是在院后康复阶段增加体育活动和减少RA患者疲劳的有效方法。在短期内步行期间增加的体育活动（≥7-8千台步骤/天）对身体指数和疲劳成分具有积极影响。Vopr Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult。2016; 93（2）：13-16。[2] Aleksandrov Av等。脂质代谢标记可用于确定RA患者的活性程度，优化持续时间和运动强度。Ann Rheum Dis。 2021; 80（S1）：160-161。 doi：10.1136/ annrheumdis-2021-Eular.3211 [3] Norheim F等。 生理代表。 2014; 2（8）：E12109。 doi：10.14814/phy2.12109。 [4] Ingerslev B等。 mol代谢。 2017; 6（10）：1286-1295。 doi：10.1016/j。 molmet.2017.06.018利益披露：无声明doi：10.1136/annrheumdis-2022-eular.2569Ann Rheum Dis。2021; 80（S1）：160-161。 doi：10.1136/ annrheumdis-2021-Eular.3211 [3] Norheim F等。生理代表。2014; 2（8）：E12109。doi：10.14814/phy2.12109。[4] Ingerslev B等。mol代谢。2017; 6（10）：1286-1295。 doi：10.1016/j。 molmet.2017.06.018利益披露：无声明doi：10.1136/annrheumdis-2022-eular.25692017; 6（10）：1286-1295。 doi：10.1016/j。molmet.2017.06.018利益披露：无声明doi：10.1136/annrheumdis-2022-eular.2569
肿瘤内微生物群落的特征反映了肺腺癌的发展
一些研究表明，某些mRNA分子与LUAD患者的进展有关（Chen等，2019）。Dong等。 （2021）发现，在肺癌患者中ZLC5被上调，其高表达预测了较短的总生存期（P = 0.007），并且作为肺癌的独立预后标记，HR = 2.892； 95％（Yang等，2021）CI：1.297–6.449; p = 0.009;张等。 （2019）发现，九个mRNA基因（HMMR，B4GALT1，SLC16A3，ANGPTL4，EXT1，GPC1，RBCK1，SOD1和AGRN）与肺癌患者的总生存率有关。 通过多元COX回归分析，九个基因特征的预后能力高于临床信息。 Xin等。 （2019）发现，肺癌患者中COX-2，CPLA2，COX-1，MPGES，PGE2和PGI2的mRNA水平明显高于健康人的MRNA，尤其是在MPGES和PGI2高表达的患者中。 5年生存率低于低表达MPGE和PGI2的患者，并且对于肺癌的预后具有统计学意义。 尽管一些研究已经确定了一些用于预测肺癌的分子标记，但由于单个OMICS缺乏信息，仍然很难实现高精度预测（Shi等，2022）。 同时，对患者组织微生物组状态的相关研究和预测评估仍然存在。Dong等。（2021）发现，在肺癌患者中ZLC5被上调，其高表达预测了较短的总生存期（P = 0.007），并且作为肺癌的独立预后标记，HR = 2.892； 95％（Yang等，2021）CI：1.297–6.449; p = 0.009;张等。（2019）发现，九个mRNA基因（HMMR，B4GALT1，SLC16A3，ANGPTL4，EXT1，GPC1，RBCK1，SOD1和AGRN）与肺癌患者的总生存率有关。通过多元COX回归分析，九个基因特征的预后能力高于临床信息。 Xin等。（2019）发现，肺癌患者中COX-2，CPLA2，COX-1，MPGES，PGE2和PGI2的mRNA水平明显高于健康人的MRNA，尤其是在MPGES和PGI2高表达的患者中。5年生存率低于低表达MPGE和PGI2的患者，并且对于肺癌的预后具有统计学意义。尽管一些研究已经确定了一些用于预测肺癌的分子标记，但由于单个OMICS缺乏信息，仍然很难实现高精度预测（Shi等，2022）。同时，对患者组织微生物组状态的相关研究和预测评估仍然存在。
通过药物靶点孟德尔随机化表征脂质调节疗法的代谢组学特征
大规模分子分析和基因分型为系统比较治疗靶点对人类代谢组的遗传预测影响提供了独特的机会。我们首先为 8 个药物靶点构建了遗传风险评分，因为它们主要改变低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇 (HMGCR、PCKS9 和 NPC1L1)、高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇 (CETP) 或甘油三酯 (APOC3、ANGPTL3、ANGPTL4 和 LPL)。进行孟德尔随机化 (MR) 提供了强有力的证据，证明基于药物的遗传评分对冠状动脉疾病 (CAD) 风险的影响，ANGPTL3 除外。然后，我们系统地估计了每个评分对 249 种代谢特征的影响，这些特征来自前所未有的多达 115,082 名英国生物银行参与者的样本量。在旨在修改相同脂蛋白脂质性状的药物靶点之间，基因预测的效果通常是一致的。例如，对于基因预测的抑制 LDL 胆固醇降低靶点 HMGCR 和 PCSK9，所有 249 种代谢性状的 MR 估计值的线性拟合为 r 2 = 0.91。相比之下，旨在修改离散脂蛋白性状的药物类别之间的比较通常对代谢特征具有非常不同的影响（例如，HMGCR 与 4 个甘油三酯靶点中的每一个均具有 r 2 < 0.02）。此外，我们强调了特定代谢性状的这种差异，例如，发现降低 LDL 胆固醇的疗法通常对炎症标志物糖蛋白乙酰基具有较弱的影响，而评估的甘油三酯修改疗法提供了对降低这种炎症生物标志物水平有强烈影响的证据。我们的研究结果表明，尽管对 CAD 风险的影响大致一致，但从基因角度预测这些药物靶点对血液代谢组的扰动可能会有很大差异，这对临床开发中的生物标志物和测量治疗反应具有潜在影响。