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激素BRCA基因测试的临床指南 -
前列腺癌是英国男性最常见的癌症，每年约有50,000名男性被诊断出（英格兰皇家外科医生，2021年）。诊断时患有转移性疾病的男性中有13％在初始根治治疗后可能患有转移性疾病。当前用于转移性激素敏感前列腺癌（MHSPC）的当前护理标准（SOC）是永久性雄激素剥夺疗法（ADT）；多次试验表明，通过添加多西他赛化疗和/或雄激素受体靶向治疗（ARTT），例如乙酸阿比罗酮，enzalutamide，enzalutamide，darolutamide或apalutamide（Stampede，Chaarted，Chaarted，Latitude，Latitude，Enzamet，Arasens，Peace-1等）。在踩踏的Abiraterone手臂中，男性的男性中值无衰竭生存期约为4年（James等，2017）；该疾病状态被称为转移性激素复发或耐Castrate的前列腺癌（MCRPC）。对MCRPC的二线治疗取决于一线环境中使用的药物：接受ADT治疗的男性和ARTT二线治疗的男性与多西他赛进行了二线治疗，反之亦然。
第二代雄激素受体拮抗剂及其在前列腺癌治疗中的挑战
前列腺癌是一种激素依赖性恶性肿瘤，其发病和进展与雄激素受体 (AR) 信号通路的活性密切相关。由于 AR 信号在前列腺癌的发生中起着关键作用，针对 AR 通路的治疗已成为转移性前列腺癌治疗的主要策略。随着第二代 AR 拮抗剂的出现，这些药物的用途不断扩大，这始于 2012 年美国食品药品管理局 (FDA) 批准恩杂鲁胺。这些药物与分别于 2018 年和 2019 年获批的阿帕鲁胺和达洛鲁胺一起，提高了前列腺癌患者的生存率，可用于治疗雄激素依赖性和去势抵抗性疾病。虽然接受这些药物治疗的患者可以延长生存期，但他们并未治愈，最终会发展为致命的神经内分泌前列腺癌 (NEPC)。这里我们总结了 AR 拮抗剂开发的现状，并强调了它们在临床应用中面临的新挑战和潜在的耐药机制，这些挑战可以通过联合疗法或开发新型 AR 靶向疗法来解决。
晚期/转移性前列腺癌
生化复发 3 请参阅局部前列腺癌指南。III. 转移性去势敏感性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌的基因组检测 对于转移性和/或去势抵抗性前列腺癌患者，应强烈考虑进行 BRCA1、BRCA2、ATM 和其他同源重组修复 (HRR) 变异的基因组检测。任何正在接受雄激素受体途径抑制剂 (ARPI；即阿比特龙、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、恩杂鲁胺) 治疗的患者都应接受检测。基因组检测结果具有预后、治疗和家族筛查意义。当发现基因组变异时，鼓励在多学科巡诊中进行讨论。具有 HRR 变异的患者预后不良，会更快地发展为去势抵抗性疾病，并且可能在服用雄激素受体途径抑制剂后迅速进展。4、5 因此，对具有 HRR 变异的患者应进行密切随访和更频繁的实验室检查对于确诊患有 HRR 变异的患者，主治医生应安排将其转诊至遗传性癌症护理服务机构。6
雄激素信号和前列腺癌的表观转录组机制
前列腺癌 (PCa) 是男性中第二常见的癌症。虽然根治性前列腺切除术和放射疗法通常可以成功治疗局部疾病，但治疗后复发很常见。由于雄激素受体 (AR) 和雄激素在前列腺癌变和进展中起着至关重要的作用，因此雄激素剥夺疗法 (ADT) 通常用于剥夺 PCa 细胞的雄激素促增殖作用。ADT 通过阻断雄激素生物合成（例如阿比特龙）或阻断 AR 功能（例如比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛他胺）起作用。ADT 通常在最初抑制 PCa 生长和进展方面有效，但 ADT 后出现去势抵抗性 PCa 和进展为神经内分泌样 PCa 是主要的临床挑战。因此，迫切需要找到调节雄激素信号的新方法，以阻止 PCa 进展，同时防止或延迟治疗抵抗。雄激素和表观转录组信号传导的机制融合为治疗 PCa 提供了一种潜在的新方法。表观转录组涉及 mRNA 的共价修饰，特别是在本综述中提到的 N(6)-甲基腺苷 (m 6 A) 修饰。m 6 A 参与调节 mRNA 剪接、稳定性和翻译，最近已被证明在 PCa 和雄激素信号传导中发挥作用。m 6 A 修饰受含 METTL3 的甲基转移酶复合物以及 FTO 和 ALKBH5 RNA 去甲基化酶的动态调节。鉴于需要新的方法来治疗 PCa，人们对针对调节 AR 表达和雄激素信号传导的 m 6 A 的新疗法产生了浓厚的兴趣。本综述严格总结了此类表观转录组疗法对 PCa 患者的潜在益处。
雄激素受体信号抑制剂
基于Huggins，Hodges和其他人的开创性工作，在过去的八十年中，已经确立了荷尔蒙疗法作为晚期前列腺癌（PC）的有效方法。然而，很快就显而易见的是，通过手术或医疗cast割雄激素剥夺治疗（ADT）使雄激素受体（AR）轴的抑制作用不足，并且由于肾上腺内和其他机制的肾上腺和肿瘤源源而不可避免地会出现临床耐药性。通过添加肾上腺靶向剂（氨基氯丁二酰亚胺，酮康唑）或AR拮抗剂（氟他胺，氟他胺，双氨酰胺，nilutamide，cyproterone）来增加ADT的早期努力，尽管他们确实表现出了一些有限的临床活动的证据。最近，四个新的雄激素受体信号抑制剂（ARSIS）成功进入了临床实践。具体而言，CYP17抑制剂乙酸替代剂和第二代AR拮抗剂（Enzalutamide，enzalutamide，apalutamide和darolutamide）为PC患者带来了OS益处，证实了在castatration-PC中重新激活的AR信号的重要性，并在耐药的PC中验证了ADS的概念，但在几个领域中均未进行过远面的途径，包括该领域的范围是不合时宜的，并且在范围内既不是在又有范围的，并且在范围内均不适用。雄激素阻断合并。过去十年来，朝着更全面的AR轴靶向稳步发展。现在提出了这个问题，我们是否已经实现了最大的AR轴抑制作用或仍然有改进的余地。这篇综述标志着ADT 80周年和成功的ARSIS 10周年纪念日检查了其当前的临床用途，并讨论了未来的方向，特别是组合方案，以最大程度地提高其疗效，延迟抵抗力的出现并改善患者结果。
亚太地区晚期前列腺癌的治疗：2023 年亚太地区晚期前列腺癌共识会议摘要
1. Gillessen S、Bossi A、Davis ID 等。晚期前列腺癌患者的治疗。第一部分：中/高风险和局部晚期疾病、生化复发和激素治疗的副作用：2022 年晚期前列腺癌共识会议报告。欧洲泌尿系统杂志。2023；83：267-293。2. Gillessen S、Bossi A、Davis ID 等。晚期前列腺癌患者的治疗——转移性和/或去势抵抗性前列腺癌：2022 年晚期前列腺癌共识会议 (APCCC) 报告。欧洲癌症杂志。2023；185：178-215。3. Chiong E、Murphy DG、Akaza H 等。亚太地区晚期前列腺癌患者的管理：对 2017 年晚期前列腺癌共识会议（APCCC）结果的“真实世界”考虑。BJUI Int 。2019；123：22-34。4. Chiong E、Murphy DG、Buchan N 等人。亚太地区晚期前列腺癌患者的管理：2019 年晚期前列腺癌共识会议声明的“真实世界”应用。亚太临床肿瘤学杂志。2022；18(6)：686-695。5. Satapathy S、Singh H、Kumar B 等人。68 Ga-PSMA PET/CT 对疑似前列腺癌患者初步检测的诊断准确性：系统评价和荟萃分析。AJR。 2021；216：599-607。6. Hope TA、Eiber M、Armstrong WR 等人。68 Ga-PSMA-11 PET 在根治性前列腺切除术和盆腔淋巴结清扫术前检测盆腔淋巴结转移的诊断准确性。一项多中心前瞻性 3 期成像试验。JAMA Oncol。2021；7：1635-1642。7. Van Nieuwenhove S、Van Damme J、Padhani AR 等人。全身磁共振成像用于前列腺癌评估：现状和未来方向。J Magn Reson Imaging。2022；55：653-680。8. Nakanishi K、Tanaka J、Nakaya Y 等人。全身 MRI：检测前列腺癌骨转移。Jpn J Radiol。 2022；40：229-244。9. Hofman MS、Lawrentschuk N、Francis RJ 等人。高危前列腺癌患者在根治性手术或放疗前进行前列腺特异性膜抗原 PET-CT 检查（proPSMA）：一项前瞻性、随机、多中心研究。柳叶刀。2020；395：1208-1216。10. Eiber M、Herrmann K、Calais J 等人。前列腺癌分子影像标准化评估（PROMISE）：用于解释 PSMA-Ligand PET/CT 的建议 miTNM 分类。J Nucl Med。2018；59：469-478。11. Schaeffer E、Srinivas S、Adra N 等人。 NCCN Guidelines® 见解：前列腺癌，第 1 版。2023 年。J Natl Compr Canc Netw。2022；20：1288-1298。12. Cornford P、van den Bergh RCN、Briers E 等人。EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG 前列腺癌指南。第 II 部分 - 2020 年更新：复发和转移性前列腺癌的治疗。Eur Urol。2021；79：263-282。13. Sweeney CJ、Chen YH、Carducci M 等人。转移性激素敏感性前列腺癌的化学激素治疗。N Engl J Med。2015；373：737-746。14. Gravis G、Fizazi K、Joly F 等人。单独使用雄激素剥夺疗法或联合多西他赛治疗非去势转移性前列腺癌（GETUG- AFU 15）：一项随机、开放标签、3 期试验。柳叶刀。2013；14:149-158。15. Parker CC、James ND、Brawley CD 等人。对新诊断的转移性前列腺癌原发肿瘤进行放射治疗（STAMPEDE）：一项随机对照 3 期试验。柳叶刀。2018；392:2353-2366。16. Fizazi K、Tran N、Fein L 等人。阿比特龙联合泼尼松治疗转移性去势敏感性前列腺癌。N Engl J Med 。2017；377:352-360。17. Chi K、Agarwal N、Bjartell A 等人。阿帕鲁胺用于治疗转移性去势敏感性前列腺癌。N Engl J Med。2019；381：13-24。
公司摘要：无花果（因子诱导基因）疗法
公司摘要：无花果（因子诱导基因）治疗药物是一家生物技术公司，致力于开发我们的SGT（Stealth Gene Therapy TM）用于治疗癌症的平台。SGT平台核心是一种肿瘤内传递的脂质 - 纳米颗粒封装的质粒DNA，该质粒编码为高效的癌症特异性启动子/增强子区域，以驱动关键疾病修饰剂的鸡尾酒的表达。我们的主要候选人SGT-001专注于治疗高风险的局部前列腺癌，在一线治疗后，超过50％的患者患有癌症复发，旨在通过解决肿瘤内细胞因子免疫疗法的先前试验来改善肿瘤微疗法（TME）。未满足的需求：超过50％的前列腺癌患者（每年33K）患有高风险局部疾病，在标准治疗后患有癌症复发。复发后，通过抑制雄激素受体（AR）或其配体来抑制护理标准 - 囊肿/雄激素剥夺疗法（ADT），enzalutamide/apalutamide和abiraterone。然而，AR抑制会在11个月内（enzalutamide/abiraterone）诱导抗药性和更具侵略性疾病的形成至2年的起始。免疫疗法来解决前列腺肿瘤的进展：例如，在大多数患者中，直接注射IL-2质粒到前列腺肿瘤中显示出强大的细胞毒性T细胞浸润和PSA水平的显着降低。然而，没有看到长期的原发性抗肿瘤免疫反应，我们现在知道这是由于免疫抑制性TME引起的。开始辅助研究所需的实验应花费约50万美元，需要6-8个月。我们的新型多模式SGT-001治疗不仅将细胞毒性免疫细胞直接募集到肿瘤中，而且还抑制了免疫抑制性TME。解决方案/产品FIG Therapeicts已开发了SGT-001，这是一种多核苷酸，募集了在癌症中过表达的转录因子，以驱动蛋白质/miRNA的多模式免疫疗法鸡尾酒，募集抗肿瘤的细胞毒性免疫细胞并抑制免疫抑制性的肿瘤肿瘤。SGT-001通过使用优化的AR特异性启动子/增强子区域对前列腺癌细胞的特异性提高了前列腺癌免疫疗法，从而可以在不损害特异性的情况下进行混杂递送。通过由AR驱动，SGT-001避免了当前AR驱动的AR抑制作用机制逃脱。2）通过使用多模式系统，SGT-001具有高效的效率，并且具有单个信号，可以驱动多个基因，这些基因募集细胞毒性CD8+，γδ和NK细胞，并抑制肿瘤巨噬细胞（TAMS）（TAMS）和骨髓抑制的细胞的免疫抑制作用。SGT-001将在肿瘤切除前每周/每两周用MRI或超声指导作为新辅助治疗进行。尽管我们的重点最初是在高风险前列腺癌上，但我们计划扩展到其他由转录因子过度表达的癌症（乳房，胰腺等）驱动的癌症。商业里程碑：我们已经与Acuitas Therapeutics和Aldeveron建立了关系，以开发和制造我们的基因疗法。此外，设计了我们的铅选择所需的所有质粒，并准备从Genscript购买。此外，我们刚刚提交了NIH SBIR I阶段赠款，与精英SBIR赠款写作公司（BBC）紧密合作。我们的赠款与特殊利益的通知（Not-ai-24-007）紧密相符，我们相信这笔非二线赠款的成功机会很大，这是为了付出这笔410美元的非第二授予赠款。竞争/竞争优势/客户益处：前列腺癌领域的竞争对手专注于通过抑制雄激素受体抑制癌细胞生长和扩散的策略。这种方法的问题是它在短时间内引起了抵抗。没有竞争对手试图利用癌细胞对细胞过程的认可来驱动多模式疗法。如果成功，与当前疗法相比，通过更好的安全性，无花果治疗方法将导致一种治疗，从而为患者提供更好的生活质量。重要的是，该公司的疗法可以为患者提供高风险的局部疾病，从而无需损害疗法（例如cast割）就可以做出真正的完全反应和治愈。公司最初的重点是高风险的局部前列腺癌（占前列腺癌患者的22％）。50-90％的高危局部疾病患者接受标准治疗（前列腺切除术或辐射）患有复发。如果临床试验证明是有益的，我们的疗法将成为标准，从而延迟了cast割治疗和延长生存期，同时保留了生活质量。财务预测，该公司目前正在筹集50万美元的预赛回合，以涵盖潜在客户选择和IP策略。计划在2025年进行种子回合，以涵盖辅助疗效/TOX研究和分析发展。此外，该公司还利用非二元资本，今年拥有40万美元的I期SBIR赠款，并计划在2026年申请200万美元的II期SBIR赠款。预计将在2027年开始临床试验。