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肿瘤免疫与T细胞之间的自身免疫性
这项研究表明，去除T细胞亚群可以引起原本无反应动物的有效肿瘤免疫。消除表达CD25的T细胞，在正常幼稚小鼠中占外周三1个T细胞的5-10％，引起体内对合成性肿瘤的有效免疫反应并消除它们。反应是由肿瘤特异性CD8 1 CTL和肿瘤 - 非肉质CD4 2 8 2类似于NK细胞的细胞毒性细胞的介导的。此外，CD25的体外培养1 4 1 T细胞受细胞的脾细胞悬浮液从肿瘤无敏化的正常小鼠制备，导致自发产生相似的CD4 2 8 2能够杀死广泛肿瘤的细胞毒性细胞； CD25 1 4 1 T细胞的重建抑制了这一产生。在这种培养物中，自反应性CD25 2 4 1 T细胞对APC的自肽/II类MHC复合物反应，在去除CD25 1 4 1 T细胞后自发增殖，分泌大量的IL-2。这样产生的IL-2似乎是导致CD4 2 8 2 NK细胞作为淋巴鞋激活的杀伤细胞的产生，因为直接将等效量的IL-2添加到CD4 2 8 2细胞中产生相似的淋巴细胞动物激活的杀伤杀剂/NK细胞的类似淋巴细胞激活的杀伤细胞，并与正常CD4 2.-2 5 4 2 4 1 T 3 2 4 1 T 3 2 4 1 T TIMITIT小鼠没有。因此，去除免疫调节CD25 1 4 1 T细胞可以消除免疫学对体内和体外的合成性肿瘤的反应，从而导致肿瘤特异性效应细胞的自发发展以及肿瘤 - 非肿瘤。这种新颖的诱发肿瘤免疫力的方法将有助于设计有效的人类癌症。t《免疫学杂志》，1999，163：5211–5218。
鉴定新的免疫突触定位...
摘要 尽管已鉴定出许多免疫突触 (IS) 蛋白种类，但仍有许多 IS 定位蛋白种类未知。了解靶细胞和淋巴细胞之间 IS 的蛋白质组对于推进免疫肿瘤学至关重要。然而，IS 的低丰度和缺乏明确的富集标记阻碍了有效的蛋白质组学分析。在本研究中，我们利用 MicroscoopTM，这是一种集成显微镜、机器学习和光化学标记的创新系统，可以精确且空间特异性地富集 IS 蛋白，从而促进 IS 的蛋白质组学发现。我们使用 Raji B 细胞作为抗原呈递细胞 (APC)，并用 Jurkat T 细胞诱导 IS 形成。该系统首先采用 CD3（Jurkat T 细胞中常见的 IS 标记）的免疫荧光成像，并利用基于卷积神经网络的深度学习算法从 CMTPX 染色的 Raji B 细胞中识别 IS 形成。我们的自动化系统通过多轮成像、深度学习驱动的模式生成和光化学标记，成功实现了 IS 处蛋白质的空间靶向生物素标记。随后的链霉亲和素下拉和质谱分析使 IS 特异性蛋白质得以鉴定。值得注意的是，我们的空间蛋白质组学方法分离和鉴定了 IS 界面上的数百种不同物种，包括与 T 细胞受体 (TCR) 信号通路关键成分相关的蛋白质，例如 TCR/CD3 复合物、Src 和 Tec 家族酪氨酸激酶和关键 NF-kB 信号蛋白。此外，我们还发现了大量以前与 IS 不相关的蛋白质。我们的研究不仅阐明了 IS 界面上免疫调节的未知方面，而且对癌症研究具有重要意义，特别是在理解和操纵免疫反应以用于治疗目的方面。
CMS OPPS CY2025最终规则摘要
细胞疗法CMS最终确定了其继续使用血液特异性费用比（CCR）方法的提议，该方法自2005年以来一直存在，以通过AMBURATONE SARVINATIO SAVIENTATION（APC）建立单独的血液和血液成分支付率。CCR方法利用最近可用的医院费用报告中的实际或模拟CCR将血液和血液产品的医院费用转换为费用。此外，CMS将采用特定血液的CCR方法来计算分配给综合卧床支付分类的索赔中包含的血液和血液成分的成本（C-APC）。根据C-APC策略，CMS包付款是对主要服务的组成部分，辅助，支持，依赖或辅助的项目和服务的付款，包括诊断程序和治疗方法，有助于提供主要程序。如果通过C-APC分配的服务索赔，就不会单独支付血液和血液成分的付款。For the Healthcare Common Procedure Coding System (HCPCS) code P9027 (red blood cells, leukocytes reduced, oxygen/carbon dioxide reduced, each unit), CMS has proposed an interim payment rate of $493.01, based on a crosswalk to HCPCS code P9035 (platelets, pheresis, leukocytes reduced, each unit).此代码解决了使用两个阶段过程在存储过程中维持低氧环境的产品。此临时费率开放供公众评论，并在2025年1月1日之前发表评论。在CY 2025中，CMS最终确定了CY 2023索赔数据和成本报告的使用，以建立OPP中的项目和服务的付款率，包括血液产品，输血服务，格言，干细胞程序，干细胞程序和输血实验室服务。
奥地利儿童和青少年糖尿病发病率的持续增加（1989＆x2013; 2021）：全国注册中心的结果
简介。由于儿童和青春期没有统一的全球糖尿病趋势，因此对糖尿病发病率的区域流行病学调查很重要。在奥地利，数十年来，已经记录了1型糖尿病（T1D），2型糖尿病（T2D）和其他形式的糖尿病的发生率。方法。分析了几十年来糖尿病发病率的最新发展，而奥地利在全国范围内对糖尿病的前瞻性人群发病率研究<15岁。通过联接分析，我们估计了1989年至2021年的年龄标准化率的时间趋势。年度变化（APC）。案例确定为97％。结果。我们观察到2021年的T1D发病率异常增加，达到28.7/100,000/PY（人年）的峰值。从2011年到2020年，总队列中一直存在平稳阶段（APC 0.78，95％CI [-0.99，2.58]，P¼0：379），随后T1D发病率急剧增加（APC 4.6，95％CI [3.94，5.19]，P <0：00：2011）观察到T1D发病率的特定年龄差异。在第一次观察到T2D的统计学上显着恒定增加（APC 3.47，95％CI [0.76，6.26]，p¼0：014）。在该年龄组中，其他形式的糖尿病是T2D的两倍。结论。奥地利儿童中T1D的发生率<15岁，仍在增加，并在2021年达到峰值。第一次，在奥地利观察到小儿T2D的显着增加。
树突状细胞疫苗的安全性和疗效对于COVID-19 ...
自2019年3月被世卫组织指定为大流行以来，SARS-COV-2感染了超过5.4亿人，并于2022年6月造成600万人死亡（1）。此外，该病毒继续突变，使新变体出现（2）。尽管当前使用SARS-COV-2疫苗可以控制COVID-19的感染和死亡率，但包括元分析在内的各种研究表明，在疫苗接种后6个月内，疫苗效率下降了多达30％，而疫苗的能力降低了疫苗对出现的SARS-COV-2-2变量的疫苗能力（3，3，4）。由于缺乏各种因素引起的最佳疫苗接种覆盖范围以及公众对当前的SARS-COV-2疫苗的拒绝（5），问题也加剧了问题（5）。因此，仍然有必要开发可持续很长时间，有效抵抗各种变体并增加疫苗接种覆盖范围和公众接受的疫苗。基于树突细胞（DC）的开发 - 基于疫苗是一种创新的疫苗，可以克服现有问题。DC - 基于疫苗的疫苗利用DC作为抗原呈递细胞（APC）的能力诱导以T细胞免疫为导向的人类免疫系统（6）。使用离体方法的自体DC的开发可以是一种有效的方法，因为它可以确保所使用的DC的质量，简化发生DC成熟过程和发生的抗原呈递，并提高疫苗接种的安全性，包括具有疫苗接种疫苗的受试者的受试者。此外，自体疫苗有可能增加公众对疫苗接种的接受（7）。在先前的研究中，临床前和II期临床试验的临床前和临时分析结果都发现该疫苗具有良好的潜力。 在短期观察中（3个月），在I期和II期临床试验的受试者中未发现严重的不良事件（SAE）。 此外，装有SARS COV-2 S蛋白（AV-COVID-19或Nusantara疫苗）的自体DC - 基于自体DC - 可以很好地诱导足够的T细胞免疫。 疫苗还可以形成抗体反应（8）。 本文将在1年观察期间介绍安全结果。 还分析了DC - 基于DC的效能潜力。在先前的研究中，临床前和II期临床试验的临床前和临时分析结果都发现该疫苗具有良好的潜力。在短期观察中（3个月），在I期和II期临床试验的受试者中未发现严重的不良事件（SAE）。此外，装有SARS COV-2 S蛋白（AV-COVID-19或Nusantara疫苗）的自体DC - 基于自体DC - 可以很好地诱导足够的T细胞免疫。疫苗还可以形成抗体反应（8）。本文将在1年观察期间介绍安全结果。还分析了DC - 基于DC的效能潜力。
树突状细胞疫苗治疗 COVID-19 的安全性和有效性......
自 2019 年 3 月被世界卫生组织指定为大流行病以来，SARS-CoV-2 已感染超过 5.4 亿人，并在 2022 年 6 月造成 600 万人死亡（1）。此外，这种病毒还在不断变异，出现新的变种（2）。虽然目前使用 SARS-CoV-2 疫苗可以控制 COVID-19 感染和死亡率，但包括荟萃分析在内的多项研究表明，接种疫苗后 6 个月内疫苗效力下降高达 30%，疫苗对抗新出现的 SARS-CoV-2 变种的能力也会降低（3,4）。各种因素导致的疫苗接种覆盖率不理想以及公众对现有 SARS-CoV-2 疫苗的排斥也加剧了这一问题（5）。因此，仍有必要研发能够长期持续、对各种变种都有效、提高疫苗接种覆盖率和公众接受度的疫苗。开发基于树突状细胞 (DC) 的疫苗是一种可以克服现有问题的创新型疫苗。基于 DC 的疫苗利用 DC 作为抗原呈递细胞 (APC) 的能力来诱导以 T 细胞免疫为导向的人体免疫系统 (6)。用离体方法开发基于自体 DC 的疫苗可能是一种有效的方法，因为它可以确保所用 DC 的质量，简化 DC 成熟过程和发生的抗原呈递，并提高疫苗接种的安全性，包括对于有疫苗接种禁忌症的合并症受试者。此外，自体疫苗有可能提高公众对疫苗接种的接受度 (7)。在之前的研究中，I 期和 II 期临床试验的临床前和中期分析结果均发现这种疫苗具有良好的潜力。在短期观察中（3 个月），在 I 期和 II 期临床试验的受试者中未发现严重不良事件 (SAE)。此外，携带 SARS CoV-2 S 蛋白的自体树突状细胞疫苗（AV-COVID-19 或 Nusantara 疫苗）可以很好地诱导足够的 T 细胞免疫。该疫苗还可以形成抗体反应 (8)。本文将介绍 1 年观察期内的安全性结果。还分析了树突状细胞疫苗的有效性潜力。
PD- L1/TLR7双靶向纳米抗体
摘要 背景 多种肿瘤对免疫检查点阻断 (ICB) 疗法不敏感。Toll 样受体 (TLR) 建立了先天免疫和适应性免疫之间的联系，可以帮助 T 细胞活化并作为联合用药增强 ICB 疗法的有希望的靶点。在此，我们旨在通过开发 PD-L1/TLR7 双靶向纳米抗体-药物偶联物 (NDC) 来提高抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 疗法的疗效，此偶联物基于我们开发的 PD-L1 纳米抗体和 TLR7 激动剂。方法 通过噬菌体展示筛选获得 PD-L1 纳米抗体，并通过 T 细胞活化生物测定、体内成像和定量生物分布研究进行鉴定。在不同的先天细胞模型中评估了 TLR7 激动剂的免疫激活和 PD-L1 诱导。我们通过化学偶联 PD-L1 纳米抗体和 TLR7 激动剂构建了 PD-L1/TLR7 双靶向 NDC。通过几种鼠或人源化实体瘤模型评估抗肿瘤作用。结合免疫表型、免疫细胞耗竭、肿瘤再攻击、RNA测序和PD-L1缺陷模型来确定NDCs功能的机制。根据PD-L1水平的多器官变化评估NDCs体内行为的动态。结果筛选出的PD-L1纳米抗体具有肿瘤靶向和减轻T细胞免疫抑制的特征。TLR7激动剂诱导广泛的先天免疫反应和抗原呈递细胞（APC）的肿瘤内PD-L1表达，其抗肿瘤作用依赖于肿瘤内递送。TLR7激动剂和PD-L1纳米抗体的组合激活了先天和适应性免疫并上调PD-L1相关的信号通路。 TLR7激动剂与PD-L1纳米抗体偶联形成双靶点NDC，在热肿瘤、冷肿瘤、早期及晚期肿瘤模型中发挥协同抗肿瘤作用，且安全性良好，重塑肿瘤免疫微环境，诱导抗肿瘤免疫记忆，CD8+T细胞和自然杀伤细胞是NDC发挥功能的主要效应细胞。
基因设计的巨噬细胞持续存在于实体瘤中，并局部提供治疗蛋白以激活免疫反应
背景我们设计了未分离的外周血单核细胞（PBMC），以充当抗原呈递细胞（APC），产生有效的CD8+ T细胞反应。我们研究了基于PBMC的癌症与靶向白细胞介素2变体（IL2V）的综合疗效；抗细胞死亡蛋白1（MUPD1-IL2V）和抗纤维细胞激活蛋白（MUFAP-IL2V）。方法，我们使用微流体细胞工程系统（CellSqueeze®）生成了基于PBMC的癌症疫苗，该系统促进了直接的胞质抗原递送，并在PBMC中启用细胞子组以充当APC。所使用的免疫细胞因子包含与抗体相关的基质或免疫细胞（分别为AFAP和APD-1）拟合抗体的IL2V，并具有修饰的FCR结合。与野生型IL-2相比，IL2V部分仅消除了与IL-2RA（CD25）的结合，仅导致IL-2RGB结合，从而完全维持对NK和CD8+ T细胞的活性，同时避免TREG活性和CD25介导的毒性。Results In the murine TC-1 HPV tumor model, SQZ-PBMC- based vaccines show efficacy as monotherapy (1e6 cells admin- istered iv on day 14 post-tumor implant), while SQZ combi- nation therapy with targeted immunocytokines, muPD1-IL2v and muFAP-IL2v (2 mg/kg or 1 mg/kg, respectively, adminis-在第21、28和35天的肿瘤植入物中进行了IV，这显着延迟了肿瘤的生长，并改善了鼠TC-1 HPV肿瘤模型的生存率。在一项机械研究中，SQZ-PBMC与MUPD1-IL2V结合使用，导致肿瘤内抗原特异性CD8+ T细胞的扩张增加组合治疗组的中位生存期在肿瘤后第84天保持不确定，而单一治疗治疗组的中位生存时间分别计算出MUFAP-IL2V，MUPD1-IL2V和SQZ单一疗法组的中位生存时间为36.5、42和70天。初始肿瘤清除率后，无肿瘤的小鼠（SQZ单一疗法的2/12只动物；用MUFAP-IL2V进行SQZ的8/12只动物；与MUFAP-IL2V的动物； 11/11动物，用于使用MUPD1-IL2V的SQZ进行SQZ，第84天都重新挑选了第84天，并至少在肿瘤后至少恢复了7周后，并在静止后响应了7周，建议静止后的静力，建议静止量。
蛋饼揭示了三重阴性乳腺癌中抗肿瘤反应的结构定义
虽然最近的空间生物学创新推动了对组织组织如何改变疾病的新见解，但以通用且可扩展的方式解释这些数据集仍然是一个挑战。用于发现组织组织中条件特定差异的计算工作流程通常依赖于成对比较或无监督的聚类。在许多情况下，这些方法在计算上是昂贵的，缺乏统计严格，并且对低流行的细胞壁细分市场不敏感，这些细胞壁细分市场仍然高度歧视和预测患者的结果。在这里，我们提出了乳蛋饼 - 一种自动化，可扩展性和统计上健壮的方法，可用于发现在空间区域，纵向样本或临床患者群体中差异富集的细胞壁细分市场。与现有方法相反，乳蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白原将局部利基检测与可解释的统计建模相结合，使用图形邻域来检测差异富集的细胞壁细分市场，即使在较低的患病率下也是如此。在人类组织的硅模型和空间蛋白质组学成像中，我们证明了乳蛋饼可以准确地检测出少于20％的患者样品的频率为0.5％的条件特异性细胞壁细分市场，从而超过了下一个最佳方法，该方法需要患者患者的患病率为60％才能进行检测。为了验证我们的方法并了解肿瘤结构如何影响三重阴性乳腺癌（TNBC）的复发风险，我们使用蛋饼全面介绍了多中心的空间蛋白质组学群体中的肿瘤微环境，这些蛋白质组学同类群体由原发性手术切除术组成，由314例患者分析了200万个细胞，分析了500万个患者。我们发现了始终富集在肿瘤微环境的关键区域的细胞壁细分市场，包括肿瘤免疫边界和细胞外基质重塑区域，以及与患者的统计相关的壁细分市场，包括复发状态和复发性无效生存。大多数差异壁ni（74.2％）是针对未复发并形成富含肿瘤和肿瘤细胞单核细胞，巨噬细胞，APC和CD8T细胞的强大互连网络的患者。相比之下，复发的患者的相互作用网络明显稀疏，并且在B细胞，CD68巨噬细胞和中性粒细胞中富集。我们使用两个独立人群验证了这些发现，观察了相似的细胞相互作用和预测能力。总的来说，这些结果表明，生产性抗肿瘤免疫反应的显着，普遍的特征是由与肿瘤和基质细胞的先天和适应性免疫之间的结构参与网络所定义的，而不是由任何特定的细胞群体。，我们已在https://github.com/jranek/quiche中免费提供作为用户友好的开源Python软件包。
provenge（sipuleucel-t）
概述此文档解决了Provenge（Sipuleucel-t）的使用。Provenge是一种用于治疗耐Castrate的前列腺癌（也称为雄激素独立的前列腺癌[AIPC]或耐激素[或复发性或耐火]前列腺癌[HRPC]）的产品，这种形式的前列腺癌是对标准的激素治疗的一种逐步促进的，并且是一种逐渐降级的，并且是疾病的疾病，并且是疾病的疾病。抗原（PSA）（将PSA定义为NADIR PSA以上的PSA上升2 ng/ml）或骨扫描，X射线，计算机断层扫描（CT）扫描或磁共振图像（MRI）上的肿瘤质量增加，尽管睾丸激素水平低于20 ng/dl。尚不清楚Provenge作用的确切机制。Provenge是一种自体细胞免疫疗法，也称为疫苗，旨在激活个体的免疫系统以对前列腺肿瘤抗原做出反应。它旨在通过靶向前列腺酸磷酶（PAP）来指导免疫反应，前列腺磷酸酶（PAP）是在大多数前列腺癌中表达的抗原。自体外周血单核细胞，包括通过PAP和粒细胞巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）培养期间，在培养物培养期间，通过核心膜片收集的抗原呈递细胞（APC）激活了免疫细胞活化剂。最终产物至少包含5000万自体CD54+细胞，并用PAP-GM-CSF以及T细胞，B细胞，天然杀伤（NK）细胞和其他细胞激活。FDA批准的Provenge指示指出，无症状或最小症状的转移性耐Castrate耐药性前列腺癌被指示。关键临床试验包括特定的纳入参数，例如手术或医疗cast割后进展的证据，基线睾丸激素水平<50 ng/ml以及预期寿命大于6个月。患有ECOG（东部合作肿瘤学组）的表现状态≥2，以及内脏转移的人，患有病理性长骨骨折或脊髓压缩的病理性转移的人，以及3个月或全身性糖皮质激素，外部珠辐射（EBRT），手术和全身性治疗（CASTRECTRATARE）（cASTRETARE）（CASTRETARE癌症）（case），或全身性糖皮质激素（case），或全身性糖皮质激素。指定了与最近的化学疗法和全身性皮质类固醇相关的排除，以解决影响免疫系统的治疗方法也可能干扰受试者的免疫功能和对普罗旺斯治疗的反应。因此，在开始预设课程之前停止这些治疗是适当的。在2019年8月的血液学/肿瘤委员会会议上，基线睾丸激素水平低于50 ng/ml的标准，并且根据专业委员会的共识意见，删除了3个月内3个月内先前的化学疗法。转移性CRPC男性的前瞻性登记处继续进行，随后在2011年至2017年的1976年患者中，中位数为46.6个月。Provenge的安全性和耐受性与以前的发现一致，中位总生存期为30.7个月（95％CI，28.6-32.2个月）。在内脏转移患者中尚未报道Provenge（Sipuleucel-T）的益处，如果存在内脏转移，则不建议使用。国家综合癌症网络®（NCCN）提供了其他建议，其中只有2A类证据，仅针对没有肝转移的无症状或最小症状的个体，预期寿命> 6 mo和ECOG绩效状态0-1。provenge也不建议小细胞/NEPC患者使用。Provenge已在第三阶段临床试验中显示