XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemAPOC3
APOC3的ARCUS基因编辑导致体内血清甘油三酸酯的大幅降低
•在三个预处理时间点以及三个治疗后时间点（3a）中收集了所有小鼠的血液。血液用于分析血清HAPOC3水平以及TGS。•ARCUS-APOC3_V3处理的小鼠最早在LNP后6天（4A）显示出HAPOC3水平的大幅度降低（4A）。将这种减少量保持到第20天。当将ARCUS-APOC3_V3治疗的小鼠归一化时，在第20天（4B）降低了HAPOC3蛋白的74％。•同样，ARCUS-APOC3_V3处理的小鼠在第一个处理后时间点显示了血清TG水平的显着降低。将这种减少量保持在第20天（4C）。当将ARCUS-APOC3_V3处理的小鼠归一化为-1时，在第20天（4D）时表现出62％的血清甘油三酸酯降低。•在第六天LNP给药（4E）拍摄了从每个队列中的一只代表性小鼠中分离出来的血清，可视化在弧菌处理的动物中看到的循环TG的急剧减少。
CRISPR/CAS9介导的APOC3敲除稳定血浆脂质并抑制兔子的动脉粥样硬化
动脉粥样硬化发育[4]。apoC3是TG代谢的关键调节剂，是一种水溶性的低分子量脂蛋白，与HDL，VLDLS，CM和LDL一起存在于等离子体中[22]。研究表明，APOC3水平升高抑制了LPL和HL的活性，LPL和HL的活性延迟了甘油三酸酯 - 富含脂蛋白的脂蛋白清除率并增加了血浆中的水平，最终导致TG代谢受损[23]。尽管对APOC3的体内研究主要基于小鼠模型，但兔模型具有多种优势，例如更容易维持，主动脉的合适尺寸，高繁殖力和短期妊娠期[24]，以及类似的脂质代谢和心血管病理生理学，如人类[25]。例如，肝LDL受体通常在兔子中像人类一样不活跃，
药物靶标孟德尔随机化分析支持降低血浆 ANGPTL3、ANGPTL4 和 APOC3 水平作为降低心血管疾病风险的策略
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证 它是永久可用的。 是作者/资助者，已授予 medRxiv 许可以显示预印本（未经同行评审认证）预印本 此版本的版权所有者于 2024 年 1 月 30 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.01.23.24301541 doi：medRxiv 预印本
药物靶标孟德尔随机化分析支持降低血浆 ANGPTL3、ANGPTL4 和 APOC3 水平作为降低心血管疾病风险的策略
英国生物库队列中的遗传关联分析。进行了有害变异基因折叠分析，以测量 ANGPTL3、ANGPTL4 和 APOC3 失活与 CAD 的关联。使用固定效应 IVW 估计量将这些结果与先前的研究进行了荟萃分析。
全基因组关联研究启发冠状动脉疾病遗传学
APOC3 载脂蛋白 C-3/脂蛋白脂肪酶活性 Z ，血浆甘油三酯 \ / CAD 风险增加 反义 APOC3 抑制剂 (Volanesorsen) 可导致甘油三酯剂量依赖性降低 31% - 71%，有效降低家族性乳糜微粒血症综合征的甘油三酯
基因编辑疗法准备用于心血管疾病
2020年诺贝尔化学奖授予Drs。Charpentier和Doudna在CRISPR/CAS9的发展中做出了贡献，CRISPR/CAS9是当今使用的主要属性[2]。基于Gen的疗法在本文中称为GETX，提供了治疗的新选择，也许可以治愈许多疾病，包括遗传疾病，传染病和癌症。GUPTA在2014年询问了是否可以使用GETX来治疗CVD的挑衅性问题[3]。theideaisbasedon的考虑，CVD（可能是许多其他疾病）在遗传上是易感性的。因此，修改“善”基因将带来治疗的好处[4]。方法论很简单（图1）：（i）确定突变是心脏保护的基因。在大多数情况下，这种突变会导致功能丧失（LOF），并且有许多已知的候选基因，例如PCSK9，胆固醇酯转移蛋白（CETP），Angptl3和ApoC3 [4]； （ii）使用CAS9（或其他基因编辑工具）生成这些有利的突变； （iii）患者终生降低了CVD风险，而无需接受重复治疗。一种过程类似于疫苗接种的过程，其中一种射击对传染病的保护。的确，一些
使用英国生物库孟德尔随机化研究中的遗传变异预测他汀类药物对癌症风险的影响
摘要实验室研究表明脂质具有致癌作用，而他汀类药物具有抗致癌作用。在这里，我们利用人类遗传学证据评估他汀类药物治疗对癌症风险的潜在影响。我们获得了英国生物银行 367,703 人中脂质相关基因变异与总体和 22 个部位特定癌症风险的关联。总共有 75,037 人发生过癌症。代表他汀类药物治疗的替代指标 HMGCR 基因区域的变异与总体癌症风险相关（低密度脂蛋白 [LDL] 胆固醇每降低一个标准差的优势比 [OR] 0.76，95% 置信区间 [CI] 0.65–0.88，p=0.0003），但代表替代降脂治疗靶点（ PCSK9、LDLR、NPC1L1、APOC3、LPL）的基因区域的变异则无关。基因预测的 LDL 胆固醇与总体癌症风险无关（OR 每标准差增加 1.01，95% CI 0.98–1.05，p=0.50）。我们的结果预测他汀类药物可降低癌症风险，但其他降脂治疗则不会。这表明他汀类药物通过胆固醇独立途径降低癌症风险。
降低心血管风险的新型降脂药物：超越他汀类药物
他汀类药物是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的基石。然而，即使在最佳他汀类药物治疗下，仍然存在显著的残留 ASCVD 风险。因此，临床上对能够靶向低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 和其他动脉粥样硬化致病颗粒的新型降脂药物的需求尚未得到满足。在过去十年中，已经开发了几种用于治疗血脂异常的药物。Inclisiran 是一种小干扰 RNA，可靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9)，其效果与 PCSK9 单克隆抗体相当。Bempedoic acid 是一种 ATP 柠檬酸裂解酶抑制剂，对于他汀类药物不耐受患者来说是一种有价值的治疗选择。第一个选择性过氧化物酶体增殖激活受体 α 调节剂 Pemafibrate 在第 2 阶段试验中显示出良好的效益-风险平衡，但大型临床第 3 期试验 (PROMINENT) 最近因后期中期分析无效而停止。高剂量二十碳五烯酸乙酯是一种改良的二十碳五烯酸制剂，显示出心血管益处。Evinacumab 是一种血管生成素样 3 (ANGPTL3) 单克隆抗体，可降低难治性高胆固醇血症患者的血浆 LDL-C 水平。针对载脂蛋白 C3 (apoC3)、ANGPTL3 和脂蛋白 (a) 的新型反义寡核苷酸已显著降低其靶分子的水平，对相关的血脂异常有益。载脂蛋白 A1 (apoA1) 被认为是一种潜在的治疗方法，可以利用高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 的动脉粥样硬化保护作用，但需要确凿的临床证据。在本综述中，我们讨论了这些除他汀类药物之外的新型降脂药物的作用方式和临床结果。
通过药物靶点孟德尔随机化表征脂质调节疗法的代谢组学特征
大规模分子分析和基因分型为系统比较治疗靶点对人类代谢组的遗传预测影响提供了独特的机会。我们首先为 8 个药物靶点构建了遗传风险评分，因为它们主要改变低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇 (HMGCR、PCKS9 和 NPC1L1)、高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇 (CETP) 或甘油三酯 (APOC3、ANGPTL3、ANGPTL4 和 LPL)。进行孟德尔随机化 (MR) 提供了强有力的证据，证明基于药物的遗传评分对冠状动脉疾病 (CAD) 风险的影响，ANGPTL3 除外。然后，我们系统地估计了每个评分对 249 种代谢特征的影响，这些特征来自前所未有的多达 115,082 名英国生物银行参与者的样本量。在旨在修改相同脂蛋白脂质性状的药物靶点之间，基因预测的效果通常是一致的。例如，对于基因预测的抑制 LDL 胆固醇降低靶点 HMGCR 和 PCSK9，所有 249 种代谢性状的 MR 估计值的线性拟合为 r 2 = 0.91。相比之下，旨在修改离散脂蛋白性状的药物类别之间的比较通常对代谢特征具有非常不同的影响（例如，HMGCR 与 4 个甘油三酯靶点中的每一个均具有 r 2 < 0.02）。此外，我们强调了特定代谢性状的这种差异，例如，发现降低 LDL 胆固醇的疗法通常对炎症标志物糖蛋白乙酰基具有较弱的影响，而评估的甘油三酯修改疗法提供了对降低这种炎症生物标志物水平有强烈影响的证据。我们的研究结果表明，尽管对 CAD 风险的影响大致一致，但从基因角度预测这些药物靶点对血液代谢组的扰动可能会有很大差异，这对临床开发中的生物标志物和测量治疗反应具有潜在影响。
2025; 16（7）：2087-2102。 doi：10.7150/jca.104389研究论文胆固醇代谢相关的基因预测胃肠道的免疫浸润和预后
背景：胃癌（GC）是全球最普遍的恶性疾病之一。异常的代谢重编程，尤其是胆固醇代谢，会影响肿瘤的发展和治疗结果。这项研究研究了胆固醇代谢相关基因在胃癌患者中的预测和功能意义。方法：使用来自基因表达综合基因综合（GEO）和癌症基因组图表（TCGA）的数据集分析了胃癌中与胆固醇代谢相关的临床和基因表达数据。使用Lasso，Cox回归和GSE26889队列开发并验证了预测签名，然后使用Kaplan-Meier分析进行评估。通过将签名与临床因素和SSGSEA整合进行免疫分析来构建一个nom图。使用Western印迹，QPCR和细胞测定法研究了NPC2的作用。结果：我们对胃癌中胆固醇代谢相关的50个基因进行了生物信息学分析。使用GEO和TCGA数据集，我们确定了28个基因在胃癌患者中表达差异。随后的Cox Univariate和Lasso回归分析分析了这28摄氏度，将五个基因（APOA1，APOC3，NPC2，CD36和ABCA1）确定为独立的预后风险因素。然后，我们为胆固醇代谢基因构建了一个风险模型，表明与低风险组相比，高危组的生存率较差，并具有更严重的病例分期结果。然后，我们使用相关列图开发了一个模型来说明这些结论。我们对高危和低风险组之间的免疫细胞进行了比较分析，揭示了免疫细胞类型表达的不同变化。我们进一步研究了NPC2的生物学特征。免疫组织化学和QPCR结果表明，NPC2在胃癌组织中表现出明显的蛋白质和mRNA表达。我们使用siRNA技术来抑制NPC2，从而降低了胃癌细胞的生存力，增殖和侵袭能力，这是由CCK-8，菌落形成，伤口愈合和Transwell分析确定的。结论：使用生物信息学构建了一个包括五个胆固醇代谢相关的基因的风险签名，以估计胃癌患者的结局和治疗反应。结果表明NPC2可以作为胃癌患者的新生物标志物。