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一个定量性状基因座，用于减少与脑淀粉样血管病减少的小胶质细胞APOE表达
CAA风险（序数）Shade等。2024 -ROSMAP+NACC+ACT‡7,381 70.6％-0.81 [0.76，0.86] 8.00E -12 CAA风险（ordinal）Rosmap（重叠的Shade Shade et al.2024）847 46.5％50.1％0.67 [0.54，0.83] 2.57E-04 CAA风险（ORDINAL）NACC（重叠的Shade Shade Shade et al.2024）4,126 84.1％49.0％0.85 [0.78，0.92] 1.07E-04 CAA风险（ORDINAL）MCSA（独立于Shade等人2024）801 33.5％47.3％0.87 [0.73，1.05] 0.151
β-淀粉样蛋白诱导GPC4和APOE的小胶质细胞表达，导致神经元TAU病理学和毒性增加
摘要：为了阐明Aβ病理对小胶质细胞在阿尔茨海默氏病发病机理中的影响，我们在用Aβ原纤维治疗后介绍了小胶质细胞表面体。我们的发现表明，与Aβ相关的人类小胶质细胞上调了Glypican 4（GPC4），GPI锚定了硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）。在果蝇淀粉样变性模型中，神经胶质GPC4表达加剧了运动缺陷并降低了寿命，这表明神经胶质GPC4在神经变性过程中有助于有毒的细胞程序。在细胞培养中，GPC4增强了Tau聚集体的小胶质细胞吞噬作用，而SHED GPC4可以作用于反式，以促进tau骨料的摄取并在神经元中播种。此外，我们的数据表明，在APOE的存在下，GPC4介导的效应会放大。这些研究提供了一种机械框架，该框架通过小胶质细胞HSPG和APOE连接了Aβ和TAU病理。关键字：神经变性，阿尔茨海默氏病，痴呆，小胶质细胞，星形胶质细胞，淀粉样蛋白，tau，apoe，播种，果蝇。简介：阿尔茨海默氏病的定义病理特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和Tau神经原纤维缠结的积累。1,2啮齿动物和人类研究表明，Aβ加速了大脑网络中Tau病理的传播，这可能是通过局部和远程淀粉样蛋白TAU相互作用3-8加速。的确，抗Aβ单克隆抗体，lecanemab和Donanemab，减少了阿尔茨海默氏病（AD）患者Tau病理学的沉积，这可能是通过去除上游淀粉样蛋白斑块而导致的。9–11然而，Aβ促进Tau病理学的扩散的细胞和分子机制仍然未知。
AAIC进步：ApoE和脂质生物学2025
阿尔茨海默氏症协会®国际协会推进阿尔茨海默氏症的研究与治疗（ISTAART）是一个包括科学家，临床医生和痴呆症专业人士的全球全球网络。这个专业组织的成员共有共同的目标：追求知识，协作和突破性，以推动对阿尔茨海默氏病和其他痴呆症的研究和治疗。
性别和 APOE-4 基因型对阿尔茨海默病局部脑代谢的影响
摘要 年龄、性别和 APOE- ε 4 基因型已被认为是罹患阿尔茨海默病 (AD) 风险的最强预测因素。这项研究采用混合效应模型，结合潜伏期变量和纵向 FDG-PET 数据，模拟了区域性大脑代谢减慢的病理进展。然后通过统计比较，理清性别和 APOE- ε 4 基因型对各大脑区域代谢减慢的发病年龄和进展速度的影响，同时校正了受教育程度。它们提供了代谢改变较早和/或较快的区域的大脑地图。我们发现，女性尾状核、丘脑、右颞叶和枕内侧叶的代谢减慢较快，而 APOE- ε 4 与边缘系统（海马、海马旁回和杏仁核）和颞叶的早期代谢减慢有关。
APOE、Klotho 和性别对衰老引起的认知能力下降的影响
载脂蛋白 E ( APOE ) 和 Klotho 基因均与衰老有关，它们对人类认知能力与性别和年龄的关系的影响尚未明确。本文，我们在迄今为止研究的最大队列（N = 320,861）中表明，与 ε 3 携带者（ε 3/ε 4 和 ε 3/ε 3）相比，APOE 纯合 ε 4 携带者的认知能力随着年龄增长下降得更厉害，海马体和杏仁核也较小（N = 29,510）。至关重要的是，性别和年龄对认知能力下降的影响不同。较年轻（40 至 50 岁）的女性纯合 ε 4 携带者比女性 ε 3 携带者具有认知优势，但男性并不存在这种优势。相比之下，无论 APOE 基因型、性别或年龄如何，Klotho - VS 杂合性都不会影响认知或脑容量。这些认知随年龄增长的轨迹表明 APOE ε 4 具有明显的性别依赖性拮抗性多效性作用，但 Klotho 基因型对认知和脑容量没有影响。
LECANEMAB 的 APOE4 基因检测
对于想要进一步了解自身患阿尔茨海默病风险的人，NHS 也不提供 APOE4 基因检测。这是因为年龄、生活方式和环境等其他因素也会增加我们患上这种疾病的风险。许多携带 APOE4 的人不会患上痴呆症。同样，没有 APOE4 等风险基因的人也可能患上这种疾病。了解更多信息，请访问 alzres.uk/genes 如果我携带 APOE4，这意味着什么？
标题：APOE4影响人类的皮质神经发育和改变网络形成
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年10月7日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.10.07.617044 doi：Biorxiv Preprint
APOEε4对Aβ免疫疗法诱导的ARIA
淀粉样蛋白β（Aβ）斑块的靶向是治疗的主要原因之一，是阿尔茨海默氏病（AD）痴呆症的主要原因之一，一直是跨越数十年的努力。虽然某些抗体非常有前途，并且已经从临床试验中移出并进入诊所，但这些治疗中的大多数以脑血管损伤的形式显示出类似的不良反应，称为淀粉样蛋白相关的成像异常（ARIA）。两类芳香而对患者，家庭和处方医生来说是主要关注的，而ARIA-E则作为脑水肿呈现，而ARIA-H作为脑出血（微观和宏）。在临床前和临床试验中，已经观察到，ADAPOEε4的最大遗传危险因素也是抗Aβ免疫疗法诱导的ARIA的主要危险因素。apoeε4载体代表大量的AD患者，因此限制了这些疗法在AD人群中的广泛采用。在这篇综述中，我们详细介绍了三种假设的机制，apoEε4影响了ARIA风险：（1）降低脑血管完整性，（2）神经炎症和免疫失调的增加，以及（3）CAA水平升高。APOEε4对ARIA风险的影响很明显，但是，基本机制需要更多的研究。
甘油三酸酯代谢控制炎症和APOE4
小胶质细胞对各种刺激的响应调节其细胞态。细胞脂质的变化通常伴随小胶质细胞状态的变化，但是这些代谢变化的功能意义仍然很少了解。在人类诱导的多能干细胞衍生的小胶质细胞中，我们观察到外在激活（通过脂多糖治疗）和内在触发因素（阿尔茨海默氏病相关的APOE4基因型）都会导致含甘油三酸酯富含弱糖的脂质脂质滴的积累。我们证明，脂质液滴积累不仅与细胞态的变化相关，而且对于小胶质细胞激活而言是必要的。我们发现，甘油三酸酯的生物合成和分解代谢都需要用于响应外在刺激的促炎细胞因子和趋化因子的转录和分泌。此外，我们揭示了甘油三酸酯的生物合成和分解代谢对于激活相关的多种底物的吞噬作用是必需的，包括疾病相关的淀粉样蛋白β肽。在具有阿尔茨海默氏病的小胶质细胞中，即使在没有任何外部刺激的情况下，富含甘油三酸酯的脂质液滴也会积聚。抑制APOE4小胶质细胞中甘油三酸酯的生物合成不仅会改变免疫反应基因的转录，而且还会减弱与疾病相关的转录状态。这项工作确定甘油三酸酯代谢是小胶质细胞对外在激活做出反应所必需的。在APOE4小胶质细胞中，这种代谢过程调节免疫信号传导和与疾病相关的转录状态。重要的是，我们的工作确定了可用于调整APOE4相关疾病中的小胶质细胞免疫代谢的代谢途径。
神经退行性疾病APOE4纯合性是阿尔茨海默氏病的一种新遗传形式
阿尔茨海默氏病的复杂性和多因素性质为设计机械和临床研究以及开发疗法1，2带来了独特的挑战。Genetically, mutations in three genes— amyloid precursor protein ( APP ), presenilin 1 ( PSEN1 ) and presenilin 2 ( PSEN2 ) cause early-onset autosomal dominant Alzheimer's disease 1 , 2 (ADAD), and triplication of the APP gene in Down syndrome leads to Down syndrome-associated Alzheimer's disease 3 (DSAD).值得注意的是，这些阿尔茨海默氏病的遗传形式造成了一小部分阿尔茨海默氏病。零星的晚期阿尔茨海默氏病在全球范围内大多数阿尔茨海默氏病，而载脂蛋白E4（由APOE基因的一种变体ApoE4编码）被认为是这种形式的阿尔茨海默氏病4-6的遗传风险因素。尽管已经知道APOE4纯合性既有很高的风险患阿尔茨海默氏病4-6（赔率大于12），但在大量的APOE4型型中缺乏详细的研究，无法忠实地确定这种基因型在Alzheimer's病中的作用。在本期《自然医学》中，Fortea等。7提供了全面的证据，以支持APOE4纯合性作为遗传确定的阿尔茨海默氏病的一种形式，例如Adad和DSAD（图1）。1）。值得注意的是，症状发作的可预测性（发生在65.1年，预测间隔为48.5-81.5岁），而APOE4纯合子的生物标记变化序列与ADAD和DSAD组7非常相似。作者分析了美国国家阿尔茨海默氏症协调中心的一个大型病理数据集（n = 3,297，包括273个APOE4纯合子）和其他五个临床数据集，来自与阿尔茨海默氏病生物标记数据的多中心同龄人的三个国家 /地区的多中心同龄人（包括来自三个国家 /地区）（包括n = 10,0,039）。他们表明，在两个性别中，APOE4纯合子都符合定义阿尔茨海默氏病的遗传形式的三个主要特征，即几乎满足的渗透率，症状发作时代的可预测性，可预测的生物标志物变化序列（图。作者得出的结论是，APOE4纯合子中的阿尔茨海默氏病应重新定义为这种疾病的遗传形式，类似于Adad和Dsad。另外，通过进一步检查APOE3 / APOE4杂合子，作者证实了APOE4的常染色体半主导效应（如前所述8），揭示了与生物标志物变化的病理学，症状和序列的不同APOE4基因剂量对生物标记的变化，< / div>>>>