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使用人类多能干细胞衍生模型研究载脂蛋白 E Christchurch 星形胶质细胞在抑制 Tau 增殖中的抑制作用
载脂蛋白 E (APOE) 基因的遗传变异会影响阿尔茨海默病 (AD) 的发生和进展。APOE Christchurch (APOE Ch) 变体已被确定为预防 AD 发生和进展的最突出候选者。在这项研究中，我们从 APOE3 / 3 健康对照女性 iPSC 生成同源 APOE3 Ch/ 3 Ch 人类诱导多能干细胞 (iPSC)，并将其诱导成星形胶质细胞。RNA 表达分析揭示了 APOE3 Ch/ 3 Ch 星形胶质细胞在响应炎性细胞因子时诱导反应状态的固有弹性。此外，细胞因子治疗改变了 APOE3 / 3 星形胶质细胞的形态，使其更加复杂，但在 APOE3 Ch/ 3 Ch 星形胶质细胞中没有这种变化，这表明这种罕见变体对反应状态具有弹性。有趣的是，当与 iPSC 衍生的皮质神经元共培养时，我们观察到了包含更复杂过程的显著形态学改变，其中 APOE3 Ch/ 3 Ch 星形胶质细胞与 APOE3 / 3 星形胶质细胞相比降低了复杂性。为了评估 tau 传播效应的影响，我们接下来开发了一种复杂而灵敏的检测方法，利用来自人类 iPSC 的皮质神经元，这些神经元之前由两性的供体产生。我们发现 APOE3 Ch/ 3 Ch 星形胶质细胞有效地减轻了 iPSC 衍生神经元内的 tau 传播。这项研究为 APOE3Ch/3Ch 星形胶质细胞所表现出的特征功能提供了重要的实验证据，从而为 AD 研究中新型临床干预措施的进展提供了宝贵的见解。
载脂蛋白E3和E4同工型在对抗内毒素
载脂蛋白E（APOE）分布在各种人体组织中，在脂质代谢中起着至关重要的作用。最近的涉及量已经发现了APOE功能的另一个方面，揭示了其在宿主防御细菌感染中的作用。为了评估APOE3和APOE4的抗菌属性，我们使用铜绿假单胞菌和大肠杆菌进行了抗菌测定。探讨了来自大肠杆菌的ApoE同工型和脂多糖（LPS）之间的相互作用，我们进行了多个实验，包括凝胶移位分析，CD和荧光光谱。此外，通过原子分辨率分子动力学模拟，APOE同工型与LPS之间的相互作用进一步确定。LPS的存在诱导了APOE同工型的聚集，这是通过特定淀粉样蛋白染色以及荧光和电子显微镜确认的现象。通过体外和体内实验研究了APOE3/4同工型的清除作用。总而言之，我们的研究确定，与APOE3相比，APOE同工型与LPS具有与LPS的结合，对APOE4观察到更为明显的APED和复杂形成。此外，我们的数据表明，ApoE同工型通过聚集中和LPS，导致在实验动物模型中减少局部炎症。此外，两种同工型都表现出对铜绿假单胞菌和大肠杆菌生长的抑制作用。这些发现为人体中APOE的多功能性提供了新的见解，尤其是在细菌感染过程中其在先天免疫中的作用。
使用透明的光电神经元阵列宽带非线性调制
抗淀粉样蛋白疗法，包括lecanemab，是阿尔茨海默氏病（AD）的新紧急治疗方法，其重点是从大脑中去除淀粉样蛋白β。AD具有复杂的病理生理学，其特征在于突触失调和淀粉样蛋白β的斑块和含有神经原纤维缠结的斑块的存在[1]。淀粉样蛋白Aβ肽是由淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的切割形成的，即神经元突触中的跨膜蛋白，通过β泌尿蛋白酶和γ泌尿酶[1，2]形成。随后将其分泌为Aβ单体进入细胞外空间，该空间具有聚集的偏见，形成可溶性低聚物，原纤维，然后形成斑块[1，3]。Aβ清除率部分通过载脂蛋白E（APOE）进行了调节，该载脂蛋白E（APOE）由APOE基因编码[4，5]。apoE具有三个不同的等位基因的多态性，它们编码三个同工型：E2，E3和E4。APOE4等位基因的存在与基因剂量依赖性AD风险和更早的发作有关，并且发现APOE4的存在与Aβ的清除较慢有关，因此，APOE3和APOE3，然后是APOE2的较早和更高的Aβ积累[4，5]。
单次静脉注射合成外泌体递送的 CRISPR 基因后，成功将阿尔茨海默病模型小鼠脑中的载脂蛋白 E4 编辑为 E3
图 1 . ApoE4 gRNA 变体、PAM 位点和 E4 ARG 到 E3 CYS 的碱基编辑。（A）显示的是 gRNA #1 和 #2，它们以 APOE4 序列“C”为目标，并分别在位置 #8 和 #5 处将其与胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶编辑窗口对齐（框出）。密码子 112 中的“C”到“T”碱基编辑导致 ARG 到 CYS 替换，从而产生 ApoE3。（B）显示了 CBE（Cas9n、evoAPOBEC1 和 UGI）、E4 特异性 gRNA 和 sgRNA 以及 ApoE4 基因复合物。目标胞嘧啶“C”显示在胞嘧啶脱氨酶 evoAPOBEC1 酶附近。选择了两个候选 CBE，pBT375 和 pYE1BE4max，34 进行合成和测试，
特征注意力图神经网络，用于估计大脑年龄并确定老鼠模型的阿尔茨海默氏病的遗传风险模型
由于其广泛的患病率和复杂的危险因素，阿尔茨海默氏病（AD）仍然是最广泛研究的神经退行性疾病之一。年龄是AD的关键危险因素，可以通过生理年龄和估计的脑年龄之间的差异来估计。更有效地对AD风险进行建模，整合生物学，遗传和认知标记是必不可少的。在这里，我们利用了表达主要APOE人类等位基因和人类一氧化氮合酶2的小鼠模型来复制AD的遗传风险和人性化的先天免疫反应。我们使用多元数据集估计大脑年龄，其中包括脑连接组，APOE基因型，年龄和性别等受试者特征以及行为数据。我们的方法论使用的特征注意图神经网络（FAGNN）用于整合不同的数据类型。使用2D卷积神经网络（CNN）处理具有1D CNN的受试者特征，使用象限注意模块通过图神经网络处理。该模型的年龄预测为31.85天产生了平均绝对误差，均方根误差为41.84天，表现优于其他减少模型。此外，Fagnn确定了衰老过程中涉及的关键大脑连接。最高的权重被分配给cingulum和call体，纹状体，海马，丘脑，下丘脑，小脑和梨状皮层之间的连接。我们的研究证明了预测衰老模型和AD遗传风险的脑年龄的可行性。我们的发现强调了在AD风险建模的背景下，遗传学和大脑衰老的复杂相互作用。为了验证我们发现的有效性，我们比较了连通性最高的区域的分数各向异性（FA），返回到原始概率（RTOP）（RTOP），返回到平面概率（RTPP），返回到轴的概率（RTAP），以及年轻的年龄段和年龄段的年龄差异很大。年轻的小鼠与选定连接中的较旧组相比表现出更高的FA，RTOP，RTAP和RTPP，这表明白质区的降解在衰老和Fagnn的选择中起着至关重要的作用。我们的分析表明，相对于APOE3和APOE4，APOE2具有潜在的神经保护作用，在该APOE3和APOE4中，APOE2似乎减轻了与年龄相关的变化。
定量蛋白质组学分析揭示了APOE4- ...
载脂蛋白（APO）E4是阿尔茨海默氏病的主要遗传危险因素。虽然神经元通常在中枢神经系统中产生少数APOE，但APOE的神经元表达会响应压力而大大增加，并且足以驱动病理学。当前，APOE4表达如何调节病理学的分子机制尚未完全不足。在这里，我们扩展了先前的研究，该研究测量了APOE4对蛋白质丰度的影响，包括分析蛋白质磷酸化和表达APOE3或APOE4的等源性神经2A细胞中蛋白质磷酸化和Ubiq-脉络性信号传导。apoE4表达导致血管舒张刺激的磷酸蛋白（VASP）S235磷酸化的蛋白激酶A（PKA）（PKA）的磷酸化急剧增加。这种磷酸化与许多肌动蛋白细胞骨架和微管蛋白的VASP相互作用破坏了VASP相互作用。通过PKA抑制减少VASP S235磷酸化，导致apoE4-表达细胞中的细胞膜状形成和神经突生长显着增加，超过APOE3-表达细胞中观察到的水平。我们的结果强调了APOE4对多种蛋白质调节模式的明显和不同影响，并鉴定蛋白质靶标以恢复APOE4-相关的细胞骨架缺陷。
小鼠模型中源自关节体积和纹理协方差模式的阿尔茨海默氏病风险的网络生物标志物
摘要。阿尔茨海默氏病（AD）缺乏有效的治疗方法，通常在发生实质性病理变化后发现干预措施具有挑战性。早期发现和对危险因素及其下游影响的理解至关重要。动物模型提供了研究这些前驱阶段的宝贵工具。我们使用表达三个主要人类APOE等位基因的小鼠来投资各种遗传风险，代替了小鼠APOE。我们利用这些小鼠模型利用高分辨率磁共振扩散成像，因为它提供了可以共同分析的多个参数的能力。我们研究了APOE基因型如何与年龄，性别，饮食和免疫力相关，以产生区域脑体积和分数各向异性的共同变化，这是对脑水扩散的敏感度量。我们的结果表明，基因型强烈影响尾状壳，PON，扣带回皮层和小脑，而性别影响双侧杏仁核和梨状皮层。免疫状态会影响许多区域，包括顶叶皮层，丘脑，听觉皮层，V1和双侧齿状小脑核。危险因素相互作用特别影响杏仁核，丘脑和PON。apoE2小鼠在常规饮食上表现出最少的时间变化，表明弹性，而ApoE3小鼠对高脂饮食（HFD）的影响最小。HFD扩增了多个大脑区域的衰老效应。包括饮食在内的AD危险因素的相互作用显示出灰灰色，PON，PONS，AMYGDALA，下丘，M1和腹侧轨道皮层的显着变化。未来的研究应研究这些协调的体积和纹理变化基础的机械性，可能通过检查基因表达和代谢中的网络相似性，以及它们与与神经退行性疾病进展有关的结构途径的关系。
神经退行性疾病APOE4纯合性是阿尔茨海默氏病的一种新遗传形式
阿尔茨海默氏病的复杂性和多因素性质为设计机械和临床研究以及开发疗法1，2带来了独特的挑战。Genetically, mutations in three genes— amyloid precursor protein ( APP ), presenilin 1 ( PSEN1 ) and presenilin 2 ( PSEN2 ) cause early-onset autosomal dominant Alzheimer's disease 1 , 2 (ADAD), and triplication of the APP gene in Down syndrome leads to Down syndrome-associated Alzheimer's disease 3 (DSAD).值得注意的是，这些阿尔茨海默氏病的遗传形式造成了一小部分阿尔茨海默氏病。零星的晚期阿尔茨海默氏病在全球范围内大多数阿尔茨海默氏病，而载脂蛋白E4（由APOE基因的一种变体ApoE4编码）被认为是这种形式的阿尔茨海默氏病4-6的遗传风险因素。尽管已经知道APOE4纯合性既有很高的风险患阿尔茨海默氏病4-6（赔率大于12），但在大量的APOE4型型中缺乏详细的研究，无法忠实地确定这种基因型在Alzheimer's病中的作用。在本期《自然医学》中，Fortea等。7提供了全面的证据，以支持APOE4纯合性作为遗传确定的阿尔茨海默氏病的一种形式，例如Adad和DSAD（图1）。1）。值得注意的是，症状发作的可预测性（发生在65.1年，预测间隔为48.5-81.5岁），而APOE4纯合子的生物标记变化序列与ADAD和DSAD组7非常相似。作者分析了美国国家阿尔茨海默氏症协调中心的一个大型病理数据集（n = 3,297，包括273个APOE4纯合子）和其他五个临床数据集，来自与阿尔茨海默氏病生物标记数据的多中心同龄人的三个国家 /地区的多中心同龄人（包括来自三个国家 /地区）（包括n = 10,0,039）。他们表明，在两个性别中，APOE4纯合子都符合定义阿尔茨海默氏病的遗传形式的三个主要特征，即几乎满足的渗透率，症状发作时代的可预测性，可预测的生物标志物变化序列（图。作者得出的结论是，APOE4纯合子中的阿尔茨海默氏病应重新定义为这种疾病的遗传形式，类似于Adad和Dsad。另外，通过进一步检查APOE3 / APOE4杂合子，作者证实了APOE4的常染色体半主导效应（如前所述8），揭示了与生物标志物变化的病理学，症状和序列的不同APOE4基因剂量对生物标记的变化，< / div>>>>