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World File Search SystemAQP4
新型 AQP4 抑制剂：ORI-TRN-002
1. V. Leinonen、R. Vanninen、T. Rauramaa，颅内压升高和脑水肿。Hand Clinic 145 , 25-37 (2018)。2. N. MacAulay、T. Zeuthen，中枢神经系统各区室之间的水运输：水通道蛋白和协同转运蛋白的贡献。Neuroscience 168 , 941-956 (2010)。3. M. Amiry-Moghaddam、OP Ottersen，脑内水运输的分子基础。Nat Rev Neurosci 4 , 991-1001 (2003)。4. S. Nielsen 等人，神经胶质细胞中水运输的特化膜结构域：大鼠脑内水通道蛋白-4 的高分辨率免疫金细胞化学。J Neurosci 17 , 171-180 (1997)。 5. EA Nagelhus、OP Ottersen，水通道蛋白-4 在脑中的生理作用。Physiol Rev 93，1543-1562（2013）。6. MC Papadopoulos、AS Verkman，水通道蛋白-4 和脑水肿。Pediatr Nephrol 22，778-784（2007）。7. GT Manley 等人，小鼠中水通道蛋白-4 缺失可减轻急性水中毒和缺血性中风后的脑水肿。Nat Med 6，159-163（2000）。8. GT Manley、DK Binder、MC Papadopoulos、AS Verkman，从水通道蛋白-4 缺失小鼠的表型分析对中枢神经系统中水运输和水肿的新见解。神经科学 129 , 983-991 (2004)。9. NN Haj-Yasein 等人，胶质细胞条件性缺失水通道蛋白 4 (Aqp4) 可降低血脑水吸收并赋予血管周围星形胶质细胞端足屏障功能。美国国家科学院院刊 108 , 17815-17820 (2011)。10. X. Yao、S. Hrabetova、C. Nicholson、GT Manley，水通道蛋白 4 缺陷小鼠的细胞外空间增加而曲折度没有改变。神经科学杂志 28 , 5460-5464 (2008)。11. S. Strohschein 等人，水通道蛋白 4 通道对海马中 K+ 缓冲和间隙连接偶联的影响。 Glia 59 , 973-980 (2011)。12. XN Zeng 等，水通道蛋白-4 缺乏下调星形胶质细胞中的谷氨酸摄取和 GLT-1 表达。Mol Cell Neurosci 34 , 34-39 (2007)。13. RM Bill、K. Hedfalk，水通道蛋白 - 表达、纯化和表征。Biochim Biophys Acta Biomembr 1863 , 183650 (2021)。
对AQP4血清阳性NMOSD和MS
尚未确定抽象背景的脑结构改变及其髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白抗体疾病（MOGAD）的临床意义。方法我们招募了35个摩根菌，38个水通道蛋白4抗体阳性神经瘤谱谱疾病（AQP4+ NMOSD），37个多发性硬化症（MS）和60个健康对照（HC），他们接受了来自两个中心的多层化脑MRI。脑损伤，整个大脑实质的体积，皮质和皮质下灰质（GM），脑干，小脑和脑白质（WM）（WM）以及扩散措施（分数各向异性，FA和平均扩散性，MD，MD）。通过部分相关评估MRI测量与临床变量之间的关联。逻辑回归以区分Mogad与AQP4+ NMOSD和MS。导致Mogad的结果，19名（54％）患者患有MRI病变，皮质/折（68％）是最常见的位置。mogad和MS比HC显示出较低的皮质和皮质下GM体积，而AQP4+ NMOSD仅显示出皮质GM的体积减少。MS表现出比Mogad和HC较低的小脑体积，FA较低的MD。皮层下GM体积与摩加德中的残疾状态量表呈负相关（r = -0.51; p = 0.004）。MRI和临床措施的组合可以分别与AQP4+ NMOSD和MOGAD与MS相比，可以达到85％和93％的精度。结论摩加德表现出没有严重WM稀疏的皮质和皮质下萎缩。皮层下GM的体积与临床障碍以及MRI和临床措施的组合相关，可以将Mogad与AQP4+ NMOSD和MS分开。
Aquaporin-4.pdf
摘要：Aquaporin-4（AQP4）是中枢神经系统中最丰富的水通道，在维持水稳态方面起着基本作用。在成年小鼠中，AQP4主要位于室系室细胞，血管周围星形胶质细胞的终点和胶质限极属。同时，其整个产后发育的表达，位置和功能在很大程度上都未知。在这里，通过原位杂交和RT-QPCR研究了AQP4 mRNA的表达，并通过免疫流效和蛋白质的定位和蛋白质进行了蛋白质的定位和量。使用了1、3、7、11、20和60天和18个月的C57BL/6系的野生型小鼠。结果表明，与成人生活相比，AQP4在产后发育中的表达和位置发生了变化。在产后发育的早期阶段，它出现在高度髓鞘的地区，例如call体或小脑，随着动物的生长，它从这些区域消失，穿过前脑的皮质区域，并集中在血管周围。这些发现表明，在新生动物生命的第一天，AQP4在早期细胞分化过程中的前所未有的作用，这将导致髓鞘形成。
APP/PS1 小鼠早期阿尔茨海默病样病理中的运动亢进：
摘要：非认知行为和心理症状常出现在阿尔茨海默病 (AD) 患者和小鼠模型中，但确切的神经病理学机制仍不清楚。本文，我们报告了 4 月龄 APP/PS1 小鼠的多动症，且具有明显的个体间差异。病理学分析显示，与活动正常的小鼠相比，多动 APP/PS1 小鼠的额叶运动皮层中淀粉样蛋白 (A ) 的神经元内积累、谷氨酸能神经元中的 c-Fos 表达和星形胶质细胞的激活更为明显。此外，多动表型与血管周围水通道蛋白 4 (AQP4) 的错误定位和淋巴运输障碍有关。AQP4 基因的缺失增加了 4 月龄 APP/PS1 小鼠的多动症、神经元内 Aβ 负荷和谷氨酸能神经元活化，但不影响工作记忆或焦虑样行为。总之，这些结果表明，AQP4 错误定位或缺陷导致神经元内 Aβ 负荷增加和运动皮层神经元过度活跃，进而导致 APP/PS1 小鼠早期病理生理过程中运动过度活跃。因此，改善 AQP4 介导的淋巴清除可能为 AD 前驱期过度活跃的早期干预提供一种新策略。
四种神经炎症性疾病中灰质萎缩的独特虚拟组织学
灰质（GM）萎缩在多发性硬化症，神经肌炎选择性谱系障碍[NMOSD;抗Aquaporin-4抗体阳性（AQP4+）和 - 阴性（AQP4-）亚型]和髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（Mogad）。揭示这些疾病中脑萎缩的发病机理将有助于其鉴别诊断并指导治疗策略。确定多发性硬化症，AQP4+ NMOSD，AQP4-NMOSD和MOGAD中GM萎缩的神经生物学基础，我们进行了虚拟的组织学分析，该虚拟组织学分析将T1加权图像派生的GM Atrophy+ Gene表达与MultiCentRe COLES的患者相关联，与3224患者有关75例AQP4 -NMOSD患者，47例Mogad患者和2169名健康对照组患者。首先，使用Cohen d在具有多发性硬化症，AQP4+ NMOSD，AQP4- NMOSD或MOGAD或MOGAD和健康对照组之间的Cohen D之间确定了整个皮质和皮质下区域的GM间GM萎缩谱。然后将GM萎缩谱分别与从艾伦人脑图集提取的基因表达水平分别在空间上相关。最后，我们使用亚组分析探索了临床功能相关的GM萎缩的虚拟组织学，该分析通过身体残疾，疾病持续时间，复发次数，病变负担和认知功能进行分层。多发性硬化症显示出严重的GM萎缩模式，主要涉及皮层核和脑干。AQP4+ NMOSD显示出明显的GM萎缩的广泛模式，主要位于枕骨Tex和小脑中。AQP4- NMOSD显示出轻度的GM萎缩模式，主要位于额叶和顶叶皮层。mogad显示GM萎缩主要涉及额叶和颞皮质。High expres sion of genes specific to microglia, astrocytes, oligodendrocytes and endothelial cells in multiple sclerosis, S1 pyram idal cells in AQP4+ NMOSD, as well as S1 and CA1 pyramidal cells in MOGAD, had spatial correlations with GM atrophy profile, while no atrophy profile-related gene expression was found in AQP4 - NMOSD。与四种NeuroInflam疾病中的临床纤维相关GM萎缩的虚拟组织学主要指向共享的神经元和内皮细胞。独特的潜在虚拟组织学模式是小胶质细胞，星形胶质细胞和少突胶质细胞，用于多发性巩膜； AQP4+ NMOSD的星形胶质细胞；和摩盖德的少突胶质细胞。神经元和内皮细胞是在这些神经炎症性疾病中共有的靶标。这些发现可能有助于对这些疾病的鉴别诊断，并促进最佳治疗策略的使用。
CADTH Reimbursement Recommendation
One double-blind, phase 2/3, randomized controlled trial (RCT) (N-MOmentum, N = 230) in patients with NMOSD demonstrated that, among AQP4 seropositive patients (N = 213) treatment with inebilizumab likely results in a clinically meaningful increase in time to first relapse and a reduction in the proportion of patients with worsening in Expanded Disability Status Scale (EDSS) compared to treatment with placebo after 197 days of treatment. Among AQP4 seropositive patients, the hazard ratio (HR) for time to first Adjudication Committee (AC)–determined NMOSD attack was 0.28 (95% confidence interval [CI]: 0.12 to 0.42, P < 0.0001) and at day 197, 87.6% of patients in the inebilizumab group were attack-free compared to 56.6% in the placebo group, which equated to a 77.3% reduction in the risk of AC-determined NMOSD attack. The CADTH review of the sponsor's submitted indirect treatment comparisons concluded that inebilizumab did not offer a benefit relative to eculizumab, and that imprecision in the estimated HR prevented a definitive conclusion from being reached in the comparison with satralizumab.
主题：Ravulizumab（Ultomiris™）注射剂
Ravulizumab-cwvz (Ultomiris™) 是一种人源化单克隆抗体，对 C5 具有高亲和力，C5 是补体级联中的一种蛋白质，对形成负责细胞裂解的膜攻击复合物至关重要。Ravulizumab 是一种补体抑制剂，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 和非典型尿毒症综合征 (aHUS)，以抑制成人和 1 个月及以上儿童患者的补体介导的血栓性微血管病 (TMA)。Ravulizumab 还获得 FDA 批准，用于治疗抗乙酰胆碱受体 (AChR) 抗体阳性的全身性重症肌无力 (gMG) 成人患者和抗水通道蛋白 4 (AQP4) 抗体阳性的视神经脊髓炎谱系障碍 (NMOSD)。
paxil cr -accessData.fda.gov
•一个月及以上的成年和小儿患者患有阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）。（1.1）•一个月及以上的成年和小儿患者患有非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS）以抑制补体介导的血栓性微血管病（TMA）。（1.2）使用的局限性：未针对志贺毒素大肠杆菌相关的溶血性尿毒症综合征（STEC-HUS）的患者表示Ultomiris。•抗乙酰胆碱受体（ACHR）抗体阳性的成年患者接受了广义性肌动症（GMG）。（1.3）•抗aquaporin-4（AQP4）抗体呈阳性的成年神经炎谱障碍（NMOSD）的成年患者的治疗。（1.4）__________________________________________________________________________________________________________________
唐氏综合症的基因表达研究
摘要：唐氏综合症是人类中研究良好的非整倍性疾病，与各种疾病表型有关，包括心血管，神经系统，血液学和IM-COMALOGITY疾病过程。本评论本文旨在讨论胎儿发育过程中基因表达研究的研究。进行了描述性综述，其中包括1960年9月至2022年9月在PubMed数据库上发表的所有论文。我们发现，在羊水中，发现某些基因（例如Col6a1和dscr1）受到影响，从而导致表型颅面变化。此外，还确定了其他基因，例如GSTT1，CLIC6，ITGB2，C21ORF67，C21ORF86和RUNX1在羊水中受到影响。在胎盘中，观察到了MEST，SNF1LK和LOX等基因的失调，这反过来影响了神经系统的发育。在大脑中，基因DYRK1A，DNMT3L，DNMT3B，TBX1，OLIG2和AQP4的失调已被证明有助于智力障碍。在心脏组织中，发现GART，ETS2和ERG基因表达失调会引起异常。此外，观察到Xist，Runx1，Son，Erg和Stat1的失调，导致骨髓增生性疾病。了解基因的差异表达提供了对DS遗传后果的见解。对这些过程的更好理解可能为发展遗传和药理学疗法的发展铺平道路。
唐氏综合症的基因表达研究
摘要：唐氏综合症是人类中研究良好的非整倍性疾病，与各种疾病表型有关，包括心血管，神经系统，血液学和非洲系统疾病过程。本评论本文旨在讨论胎儿发育过程中基因表达研究的研究。进行了描述性综述，其中包括1960年9月至2022年9月在PubMed数据库上发表的所有论文。我们发现，在羊水中，发现某些基因（例如Col6a1和dscr1）受到影响，从而导致表型颅面变化。此外，还确定了其他基因，例如GSTT1，CLIC6，ITGB2，C21ORF67，C21ORF86和RUNX1，也被鉴定为在羊水流体中受到影响。在胎盘中，观察到了MEST，SNF1LK和LOX等基因的失调，这反过来影响了神经系统的发育。在大脑中，基因DYRK1A，DNMT3L，DNMT3B，TBX1，OLIG2和AQP4的失调已被证明有助于智力障碍。在心脏组织中，发现GART，ETS2和ERG基因表达失调会引起异常。此外，观察到Xist，Runx1，Son，Erg和Stat1的失调，导致骨髓增生性疾病。了解基因的差异表达提供了对DS遗传后果的见解。对这些过程的更好理解可能为发展遗传和药理学疗法的发展铺平道路。