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使去势抵抗性前列腺癌重新对抗雄激素疗法敏感的策略
摘要：自从前列腺癌 (PCa) 被描述为雄激素依赖性癌症以来，雄激素受体 (AR) 就成为其全身治疗的主要手段：雄激素剥夺疗法 (ADT)。尽管近年来，已经引入了更有效的药物，但这种慢性 AR 信号抑制不可避免地导致肿瘤进入无法治愈的去势抵抗阶段。然而，在去势抵抗状态下，PCa 细胞仍然高度依赖于 AR 信号轴，证据是许多患有去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的男性仍然对新一代 AR 信号抑制剂 (ARSis) 有反应。然而，这种反应在时间上是有限的，很快，肿瘤就会发展出适应性机制，使其再次对这些治疗没有反应。因此，研究人员专注于寻找控制这些无反应肿瘤的新替代方案，例如：(1) 具有不同作用机制的药物，(2) 增强协同作用的联合疗法，以及 (3) 使肿瘤对先前针对的靶点重新敏感的药物或策略。许多药物利用促进 CRPC 中 AR 信号持续或重新激活的各种机制，探索了最后一种有趣的行为。在本文中，我们将回顾那些能够通过使用“铰链”治疗使癌细胞对先前使用的治疗重新敏感的策略和药物，目的是获得肿瘤学益处。一些例子是：双极雄激素疗法 (BAT) 和药物，例如吲哚美辛、氯硝柳胺、拉帕替尼、帕比司他、氯米帕明、二甲双胍和反义寡核苷酸。除了对 PCa 的抑制作用外，所有这些药物都显示出克服 CRPC 中对抗雄激素药物的获得性耐药性的有益能力，使肿瘤细胞对先前使用的 ARSis 重新敏感。
雄激素受体信号抑制剂
基于Huggins，Hodges和其他人的开创性工作，在过去的八十年中，已经确立了荷尔蒙疗法作为晚期前列腺癌（PC）的有效方法。然而，很快就显而易见的是，通过手术或医疗cast割雄激素剥夺治疗（ADT）使雄激素受体（AR）轴的抑制作用不足，并且由于肾上腺内和其他机制的肾上腺和肿瘤源源而不可避免地会出现临床耐药性。通过添加肾上腺靶向剂（氨基氯丁二酰亚胺，酮康唑）或AR拮抗剂（氟他胺，氟他胺，双氨酰胺，nilutamide，cyproterone）来增加ADT的早期努力，尽管他们确实表现出了一些有限的临床活动的证据。最近，四个新的雄激素受体信号抑制剂（ARSIS）成功进入了临床实践。具体而言，CYP17抑制剂乙酸替代剂和第二代AR拮抗剂（Enzalutamide，enzalutamide，apalutamide和darolutamide）为PC患者带来了OS益处，证实了在castatration-PC中重新激活的AR信号的重要性，并在耐药的PC中验证了ADS的概念，但在几个领域中均未进行过远面的途径，包括该领域的范围是不合时宜的，并且在范围内既不是在又有范围的，并且在范围内均不适用。雄激素阻断合并。过去十年来，朝着更全面的AR轴靶向稳步发展。现在提出了这个问题，我们是否已经实现了最大的AR轴抑制作用或仍然有改进的余地。这篇综述标志着ADT 80周年和成功的ARSIS 10周年纪念日检查了其当前的临床用途，并讨论了未来的方向，特别是组合方案，以最大程度地提高其疗效，延迟抵抗力的出现并改善患者结果。
来自HBN- ...
摘要Darolutamide是一种下一代雄激素受体信号抑制剂（ARSI），目前已批准用于治疗非转移性cast割 - 耐药性前列腺癌（NMCRPC）和转移性激素敏感的前列腺癌（MHSPC）。研究表明，达洛丁酰胺也有可能用于治疗前列腺癌的其他阶段（PC），这表明其适应症将在不久的将来扩大。由于ARSIS对PC的治疗显示出相似的功效，因此这些药物的药代动力学特性和患者特征可以帮助医生决定选择哪种药物。本综述提供了Darolutamide的药代动力学和药效学特性的概述。达洛丁酰胺最重要的药理优势之一是其脑部分布较低，因此有限的癫痫发作潜力和中枢神经系统不良反应。此外，darolutamide几乎没有药物 - 药物相互作用的潜力，并且不可能改变其他细胞色素P450或P-糖蛋白底物的暴露。尽管如此，它可能会显着增加乳腺癌蛋白（BCRP）底物的暴露。与食物一起使用时，达洛丁酰胺的有限溶解度和生物利用度增加，无论脂肪含量如何。darolutamide通过氧化和葡萄糖醛酸化过度代谢，并在尿液和粪便中排泄。因此，中度和重度肾脏或严重肝损伤的患者需要减少剂量。尽管未观察到与达罗丁酰胺的暴露 - 反应关系，但PC的晚期阶段较低，在治疗时表现出更好的PSA反应。总体而言，达罗伐他酰胺具有一些有利的药理学特性，在跨不同疾病阶段的选定患者中，可能会导致其首选使用。
通过抗体 - 药物结合物治疗前列腺癌
摘要：前列腺癌是全球男性人口中最常见的恶性肿瘤；它也是所有领先的与癌症相关的死亡原因中最常见的之一。在过去的二十年中，通过使用化学疗法和雄激素受体信号抑制剂（ARSI）以及免疫疗法和多疗法和聚（ADP – Ribose）聚合酶（PARP）聚合酶（PARP）抑制剂的使用，通过化学疗法和雄激素受体信号抑制剂（ARSI）（ARSI）（ARSI）（ARSI）（ARSI）富集了转移性castration抗性前列腺癌的治疗情况。同时，几项试验表明，与非抑制转移性疾病的患者以及非转移性cast割耐药的癌症中的新型ARSI有关的生存益处。因此，这种恶性肿瘤的治疗过程已经从根本上扩大，从而确保了从未见过的生存益处。在最近的新兴药物中，所谓的“抗体 - 药物缀合物”（ADC）值得注意，因为它们在管理其他恶性肿瘤（包括乳腺癌）时获得了临床实践的变化结果。ADC是由细胞毒性剂（也称为有效载荷）组成的新型化合物，与能够识别在癌细胞表面表达的抗原的特定抗体有关。至于前列腺癌，研究人员专注于STEAP1，Trop2，PSMA，CD46和B7-H3作为ADC可能针对的最佳抗原。在本文中，我们回顾了当前在非转移性cast割和转移性环境中改变了前列腺癌治疗方法的关键试验。因此，我们专注于最近发表和正在进行的试验，旨在研究ADC对前列腺恶性肿瘤的临床活动，以这些药物为特征。最后，我们将与ADC相关的一些问题与相应的策略讨论了淹没它们的问题，以及这些有希望的新颖化合物的未来观点。
Milady 美容学第 5 章测试答案 - IDCLA
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