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ASIC1a 是神经元激活所必需的，通过低
摘要 越来越多的证据表明，经颅低强度超声可能成为一种治疗脑部疾病的非侵入性神经调节工具。然而，其潜在机制仍然难以捉摸，而且大多数动物模型研究都采用了高强度超声，而这些超声不能安全地用于人体。在这里，我们展示了低强度超声能够激活小鼠大脑中的神经元，并且重复的超声刺激会导致特定大脑区域的成体神经发生。体外钙成像研究表明，激活培养的皮质神经元需要一种特定的超声刺激模式，该模式结合超声诱导的压力和声流机械转导。ASIC1a 和细胞骨架蛋白参与了低强度超声介导的机械转导和培养的神经元活化，而 ASIC1a 阻断剂和细胞骨架修饰剂可以抑制这种作用。相反，抑制参与双层模型机械传导的机械敏感通道（如 Piezo 或 TRP 蛋白）并不能有效抑制超声介导的神经元激活。ASIC1a 基因缺失显著降低了小鼠大脑中 ASIC1a 介导的超声效应，例如 ERK 磷酸化的即时反应和 DCX 标记的神经发生。整理的数据表明，ASIC1a 是参与调节小鼠大脑神经激活的低强度超声机械信号传导的分子决定因素。
酸性离子通道1a（ASIC1A）的过表达促进乳腺癌细胞的增殖，迁移和侵袭
乳腺癌的诊断和治疗水平逐年改善，5年的存活率达到90％（7）。乳腺癌的全身治疗最初形成了一个成熟的系统，包括化学疗法，内分泌治疗，靶向疗法和免疫疗法。化疗仍然是乳腺癌全身治疗的主要方法，但是化学疗法具有严重的不良反应，并且容易受到耐药性。现有数据表明，几种细胞内蛋白在乳腺癌细胞中异常表达，并已作为治疗乳腺癌的治疗靶标，例如人表皮生长因子受体2（HER2），环氧氧合酶-2（COX-2）（COX-2），表皮生长因子受体（EGFR），血管源性生长因子（VEVAILIALILIALILIALILIALILIAL（VEVEL）（VEVER）（vevarffffffffffffffffffffffffffffffff）（vevarff）（8-1）因此，针对这些蛋白质的靶向药物已被设计并发现特定于某些类型的乳腺癌，尤其是在HER2阳性乳腺癌阳性的患者中，有针对性的治疗效果很好。免疫疗法也在治疗三重阴性乳腺癌方面取得了进展，III期临床研究130表明，免疫疗法在三层阴性乳腺癌的一线治疗中有效（13），
碳酸酐酶4破坏和药理抑制作用减少了羟考酮后的突触和行为适应。作者：S
关键字：CA4，ASIC1A，碳酸酐酶，羟考酮戒断，突触可塑性，阿片类药物寻求通信地址：John A. Wemmie MD，PhD Roy J.和Lucille A.爱荷华州爱荷华州的卡弗学院，爱荷华州52242电话：319-384-3173传真：319-384-3176电子邮件：john-wemmie@uiowa.edu@uiowa.edu作者贡献：概念化：概念化：SG，SG，SG，RL，JW;实验，数据收集，分析：SG，AG，RJT，MTJ，RF；资金和管理：RL，JW；写作：SG，RJT，RL，JW利益冲突：作者宣布没有竞争的财务利益。爱荷华州爱荷华州的卡弗学院，爱荷华州52242电话：319-384-3173传真：319-384-3176电子邮件：john-wemmie@uiowa.edu@uiowa.edu作者贡献：概念化：概念化：SG，SG，SG，RL，JW;实验，数据收集，分析：SG，AG，RJT，MTJ，RF；资金和管理：RL，JW；写作：SG，RJT，RL，JW利益冲突：作者宣布没有竞争的财务利益。
谷氨酸作用于酸性离子通道，导致缺血性脑损伤
谷氨酸传统上被视为第一个激活NMDAR（N-甲基-D-天冬氨酸受体）依赖性细胞死亡途径1,2中的细胞死亡途径，但使用NMDAR拮抗剂进行了不成功的临床试验，暗示了其他机制3-7的参与。在这里，我们表明谷氨酸及其结构类似物，包括NMDAR拮抗剂L-AP5（也称为APV），通过与酸中毒诱导的中风中神经毒性相关的酸性离子通道（ASICS）介导的稳健性电流4。谷氨酸增加了ASIC对质子的亲和力及其开放概率，从而在体外和体内模型中加剧了缺血性神经毒性。定向诱变，基于结构的建模和功能测定法显示ASIC1A外细胞外结构域中的真正的谷氨酸结合腔。计算药物筛选确定了一个小分子LK-2，该分子与该空腔结合并废除了ASIC电流的谷氨酸依赖性增强，但避免了NMDARS。lk-2减少了缺血性中风的小鼠模型中的梗塞体积并改善了感觉运动恢复，让人联想到在ASIC1A敲除或其他阳离子通道4-7的小鼠中看到的。我们得出的结论是，谷氨酸是ASIC的阳性变构调节剂，以加剧神经毒性，并优先针对NMDARS上的ASIC上的谷氨酸结合位点靶向，以开发NMDAR Antagonist的精神病性副作用，以开发中风治疗。