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英国皇家空军奥迪厄姆防御机场手册 (DAM)
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核酸药物的递送载体和化学共轭策略的最新进展
摘要：随着新抗癌药物的发展，正在探索新型的癌症治疗方式。多年来，常规方式，例如小型化学药物和抗体药物，通过“抑制靶蛋白的功能”来起作用。近年来，核酸药物（例如ASOS和siRNA）吸引了人们的注意作为癌症治疗的一种新方式，因为核酸药物可以直接促进靶基因的“功能丧失”。最近，用于癌症治疗的核酸药物已广泛开发，其中一些药物目前正在临床试验中进行研究。要开发用于癌症治疗的新型核酸药物，必须将包括我们自己在内的癌症研究人员覆盖和理解这些最新发现。在这篇综述中，我们介绍并概述了各种DDS和配体修饰技术，这些技术被用于改善核酸药物的成功和发展，然后我们还讨论了核酸药物开发癌症治疗的未来。我们认为，这一综述将提高全球核酸药物的认识，并为这些药物的新型癌症靶向版本的未来开发增强动力。
反义寡核苷酸
核酸有两种形式：脱氧核糖核酸 (DNA) 和核糖核酸 (RNA)。RNA 的结构多种多样，可分为信使 RNA（mRNA，编码蛋白质）、非编码 RNA、转移 RNA (tRNA)、核糖体 RNA (rRNA) 和长链非编码 RNA (lncRNA) – DNA 是一种更稳定的分子 [1]。DNA 中的遗传信息编码为 RNA，即转录，然后翻译成蛋白质。由于蛋白质的作用机制和化学特性，大多数现有药物（如小分子和抗体）主要针对蛋白质。近年来，可结合信使 RNA (mRNA) 的化合物的使用引起了越来越多的兴趣，因为抑制蛋白质表达有助于控制炎症和肿瘤疾病的病程。该领域的两种主要治疗方法是抑制 mRNA 翻译的反义寡核苷酸 (ASO) 和通过 RNA 干扰 (RNAi) 途径发挥作用的寡核苷酸 [2]。
生物材料科学 - RSC 出版
在过去的几十年中，治疗遗传疾病、神经病、癌症和病毒感染的分子疗法取得了重大突破。这些治疗方法利用分子探针（即小干扰 RNA（siRNA）、反义寡核苷酸 (ASO) 和信使 RNA (mRNA)）在基因层面上作用以删除、替换或改变特定基因的表达，最终目的是提供更有效、更持久的治疗。1 随着美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准米泊美生钠 (Kynamro™) (2013)，2 一种用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTR) 的第二代 ASO 疗法，人们在设计可提高这些分子探针的生物利用度并促进其临床转化的载体方面做出了巨大努力。这反过来又刺激了目前正在临床上使用的不同基因药物的开发 3,4 ，包括最近批准的疫苗 5 - 8
静脉注射BBB-PENETRANT，MAPT- ...
阿尔茨海默氏病（AD）是一种致命的神经退行性疾病，在美国和全球范围内影响600万患者。预计到2050年，患者人数将增加一倍，以及万亿美元的经济负担。因此，迫切需要开发一种安全有效的药物来治疗AD。人脑中Tau病理学的进展和传播与AD的认知下降息息相关。AD的潜在治疗方法是降低中枢神经系统（CNS）中的Tau蛋白水平。抗义寡核苷酸（ASO）已显示可降低tau表达和tau病理。但是，这种方法需要通过室内或鞘内给药重复对ASO进行施用。在这里，我们证明了单一的静脉内（IV）给药血脑屏障（BBB） - 二烯酸酯 - 自我平均腺相关病毒（SCAAV）基因治疗可降低表达人tau的tauopathy小鼠模型的CN中Tau的表达。
药丸惩罚修正法案（9 至 13）不太可能通过
《确保创新治疗途径》（EPIC）法案不太可能在今年通过，但制药公司的首席执行官们被拖到国会山，预算委员会承认通过《节约法案》可以从 GLP-1 中节省成本。EPIC 法案在众议院提出，以解决医疗保险药物谈判计划 ( 此处) 中小分子和生物制剂之间 9 到 13 年的差距。该法案已提交众议院工程和计算委员会和筹款委员会审查。IRA 还有其他几项改革正在进行中（短期内也不太可能通过）。（1）《孤儿药治疗法案》扩大了孤儿药排除范围，以防止其被列入名单；（2）《维持对新创新的投资》（MINI）法案将基因疗法（包括 siRNA 和 ASO）的谈判时间从 9 年延长至 13 年，而不是与小分子同时谈判。我们预览了参议院 HELP Pharma 听证会，该听证会以制药公司首席执行官为主角，并根据众议院今天通过的一项法案介绍了 GLP-1 成本节约情况。
国家耳聋和其他交流障碍研究所国会义务2022财年
开发出出生前的沟通障碍治疗方法：在人类中，大约在怀孕的第17周就开发了内耳。因此，有可能开发可以靶向子宫中异常基因表达的疗法，以实现先天性的听力和平衡疾病形式。为了探讨这一点，由NIDCD部分资助的研究人员注入了一个专门设计的合成分子，称为反义寡核苷酸（ASO），在受精后12天注入了胎儿小鼠的发展内耳。上标2此时点，听力感觉细胞是“诞生的”，但尚未完全功能。ASOS设计非常精确，并且通过改变预选赛的RNA被剪切和粘贴在一起以制造“成熟”的信胶RNA的方式来工作，然后将其用作合成蛋白质的模板。因此，校正突变形式的通信剂RNA可以恢复健康的蛋白质产生。在这项研究中，科学家发现该技术纠正了导致usher综合征的突变基因的蛋白质表达，这是一种遗传疾病，可能导致耳聋和失明。小鼠是出生的，没有任何usher综合征的症状。研究人员期望将这种技术从小鼠转移到非人类灵长类动物，然后才能在人类的临床试验中使用。
在基因组靶向三核寡核苷酸和肽核酸开发和治疗应用方面的最新进展
摘要：人工核酸和药物输送系统的最新发展呈现出治疗性寡核苷酸共生工程的可能性，例如反义寡核苷酸（ASOS）和小型干扰核糖核酸（siRNAS）。采用这些技术，形成寡核苷酸（TFO）或肽核酸（PNA）可以应用于共生基因组靶向工具的开发以及新的寡核苷酸药物的新类别，这些寡核苷酸与反式竞争相比，这些寡核苷酸的概念相比，与反质量相比，这些宗教相比，与反质量相比，与反质的构造相比，MR批准了MR，而不是反质的域名，而corne则构成了conee and andne and ande and and and ande and ande conee copies MR，而不是反式域名，而是构成了ande andne and ande andne conee，则构成了ande的概念。转录。此外，通过TFO或PNA进行的基因组编辑会诱导病理基因的永久变化，从而促进疾病的完全治愈。基于核酸酶的基因编辑工具，例如锌纤维，CRISPR-CAS9和TALENS，正在用于治疗应用，尽管它们的潜在脱靶，细胞毒性和/或免疫原性可能会阻碍其体内应用。因此，这项综述旨在描述TFO和PNA技术的持续进展，可以是靶向基因组靶向工具，这些工具将导致药物开发的近乎未来的范式转移。
杰西卡·切瑞
CMC 审阅者 FDA 基因治疗分支 Chery 博士于 2014 年获得布朗大学分子生物学、细胞生物学和生物化学博士学位。她的博士论文描述了实验室发现的一种以前未研究过的锌指蛋白，阐明了其在 DNA 包装和调节与乳腺癌和白血病等癌症有关的乙酰化标记中的作用。Chery 博士在哈佛医学院 (HMS)/麻省总医院从事博士后研究，在那里她发现了具有埃博拉病毒治疗潜力的新型小分子。在那里，她合作开展了开发反义寡核苷酸 (ASO) 和 RNAi 等小分子作为代谢疾病治疗方式的项目。由于继续对转化病毒学/免疫学感兴趣，她成为丹娜法伯癌症研究所 (DFCI) 的研究员。在 HMS/DFCI，她利用 CRISPR 和病毒载体技术开发了一种治疗极早发性炎症性肠病 (VEO-IBD) 的基因治疗方法。在博士后研究结束后，Chery 博士于 2018 年成为 FDA 的全职 CMC 审查员。
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神经退行性疾病在老龄化的人群中越来越普遍，但目前尚无疾病改良治疗。通过治疗体温过低增加冷冲蛋白RBM 3的表达非常明显。但是，全身冷却构成健康风险，极大地限制了其临床应用。在Normothermia处的RBM 3的选择性上调具有巨大的治疗潜力。在这里，我们确定了RBM 3基因中的毒物外显子，该基因仅因其冷诱导的表达而完全响应。遗传去除或反义寡核苷酸（ASO）介导的该外显子的操纵可产生高RBM 3水平，而与冷却无关。值得注意的是，使用FDA批准的化学，对ASO进行了单一的管理，以排除毒药外显子，从而导致小鼠大脑中的RBM 3表达增加。在prion虫的小鼠中，这种治疗方法导致了明显的神经保护，尽管疾病相关的prion蛋白水平高，但预防神经元丧失和海绵病。我们在小鼠中的有希望的结果支持RBM 3-诱导ASO的可能性也可能在人类中在急性脑损伤到阿尔茨海默氏病等疾病的情况下提供神经保护作用。