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河马信号损害肺纤维化中的肺泡上皮再生
摘要 特发性肺纤维化 (IPF) 包括纤维化肺泡重塑和肺功能逐渐丧失。遗传和实验证据表明，慢性肺泡损伤和呼吸道上皮细胞无法正常修复是 IPF 发病机制的内在因素。肺泡 2 型 (AT2) 干细胞的丢失或突变会损害其自我更新和/或损害其向 AT1 细胞的分化，这些都可能引发肺纤维化。最近的报告表明，IPF 肺中呼吸道上皮细胞的 YAP 活性增加。支气管化区域中 YAP 激活异常的单个 IPF 上皮细胞经常同时表达 AT1、AT2，传导气道选择性标记物甚至间充质或 EMT 标记物，表现出“不确定”的分化状态，并表明异常的 YAP 信号传导可能促进肺纤维化。然而，最近也有研究表明，Yap 和 Taz 对 AT1 细胞维持和肺炎链球菌引起的损伤后的肺泡上皮再生非常重要。为了研究上皮 Yap/Taz 如何促进肺纤维化或驱动肺泡上皮再生，我们灭活了 AT2 干细胞中的 Hippo 通路，导致核 Yap/Taz 增加，并发现这促进了它们的肺泡再生能力，并通过将它们推向 AT1 细胞谱系来减少博来霉素损伤后的肺纤维化。反之亦然，AT2 细胞干细胞中 Yap1 和 Wwtr1（编码 Taz）或 Wwtr1 单独失活会损害肺泡上皮再生，并导致博来霉素损伤后肺纤维化增加。有趣的是，AT2 干细胞中只有 Yap1 失活才会促进肺泡上皮再生并减少肺纤维化。总之，这些数据表明上皮 Yap 促进肺纤维化，而上皮 Taz 减少肺纤维化，这表明针对 Yap 而不是 Taz 介导的转录可能有助于促进 AT1 细胞再生和治疗肺纤维化。
肺部纤维化的肺细胞移植
特发性肺纤维化是死亡的主要原因，几乎没有治疗选择。在这里，我们证明了使用整个肺部的单细胞悬浮液在两个不同的小鼠系统中的单细胞悬浮液来证明成人肺细胞移植的肺纤维化：Bleyomycin治疗和缺乏端粒重复结合因子1在肺泡2型中缺乏端粒重复结合因子1（SPC-CRE TRF1 TRF1 FL/FL/FL）的小鼠，Spontane，Spontane，Spontane，Spontane。在这两种模型中，纤维化的进展与宿主肺祖细胞的水平降低有关，与我们先前的研究相比，可以植入DO-or-Ocenitors而没有任何其他条件。转移两个月后，植入的祖细胞膨胀，形成了包括AT1和AT2肺泡细胞的许多供体衍生的斑块，以及供体衍生的间质和内皮细胞。这种肺嵌合与纤维化的衰减有关，如组织学，生化，通过计算机断层扫描成像和肺功能测量所证明的。我们的研究为使用肺部细胞移植治疗肺纤维化提供了有力的理由。
利用下一代肺泡 2 型类器官平台模拟肺腺癌的多种遗传亚型
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。肺腺癌 (LUAD) 是最常见的组织学亚型，占所有病例的 40%。虽然现有的基因工程小鼠模型 (GEMM) 重现了人类 LUAD 的组织学进展和转录进化，但它们耗时且技术要求高。相比之下，细胞系移植模型快速灵活，但这些模型无法捕捉疾病进展的全部范围。类器官技术提供了一种创建下一代癌症模型的方法，该模型整合了自体系统和基于移植的系统的最有利特征。然而，目前缺乏强大而可靠的 LUAD 类器官平台。在这里，我们描述了在类器官培养中持续扩增小鼠肺泡 2 型 (AT2) 细胞（LUAD 的主要起源细胞）的优化条件。这些类器官表现出 AT2 细胞的典型特征，包括标记基因表达、层状体的存在以及分化为 AT1 谱系的能力。我们利用该系统开发了灵活且多功能的免疫功能正常的类器官模型，用于 KRAS 、 BRAF 和 ALK 突变型 LUAD。值得注意的是，类器官肿瘤表现出广泛的负担和完全渗透性，并且在组织病理学上与原发肿瘤没有区别。总之，该类器官平台是一个功能强大、用途广泛的新型 LUAD 研究模型系统。
Morimoto Mitsuru教授的ZA：Suzuki takuji肺干细胞生物学和疾病
肺组织具有各种类型的上皮组织干细胞，在组织稳态中起着至关重要的作用，并因吸入化学颗粒以及病毒/细菌感染引起的急性损伤而再生。由于如此重要的作用，组织干细胞的功能障碍与呼吸道疾病有关。在今晚的研讨会上，我将介绍我们目前关于两个肺部干细胞的发现。气道基底细胞和牙槽II型（AT2）细胞。１）基底细胞通过从缓慢的循环转变为增殖，然后又回到缓慢的循环中，从而导致成人组织再生。尽管持续增殖会导致肿瘤发生，但调节这些转变的分子机制仍然未知。使用发育中的鼠气祖细胞的时间单细胞转录组学，我们发现TGF-β-ID2轴通常调节发育和再生过程中基础细胞中基础细胞中的增殖转变，并且其微调对正常再生至关重要，同时避免基础细胞增生。２）肺泡是肺纤维化起源的主要根源，已广泛研究了分子病因。调节肺泡上皮细胞纤维化状态的机制仍然难以捉摸。为了阐明上皮损伤和肌纤维细胞分化之间的因果关系，我们使用AT2干细胞培养建立了一个基于器官的肺纤维化模型。我们发现核心细胞系统在肺纤维发生中起着核心作用。该模型系统可用于研究较少炎症的肺纤维化的初始诱导，包括特发性肺纤维化。
间质基质细胞基于肺部疾病的疗法
摘要：最近的研究表明，由于其免疫调节性和再生性质以及实验性动物模型中的有限的副作用，间充质干细胞（MSC）对于基于细胞的肺部或损伤肺的APY很重要。临床前研究表明，MSC对免疫细胞具有显着影响，免疫细胞通过调节其活性，增殖和功能，在多个肺部疾病的发病机理中起着重要作用。此外，MSC可以抑制肺中浸润的免疫细胞和有害的免疫反应，可用于治疗由结核病和SARS-COV-2等病毒感染引起的肺部疾病。此外，MSC是肺泡上皮细胞（例如2型（AT2）细胞）的来源。这些MSC-DE功能性AT2样细胞可用于治疗和减少严重的肺部疾病，包括急性肺损伤，哮喘，慢性阻塞性肺疾病（COPD）和动物模型中的肺纤维化。作为一种基于MSC的替代治疗，可用于MSC衍生的细胞外囊泡可用于再生中心。在此，我们从最近的临床和临床前研究中讨论了有关MSC在治疗某些常见且研究良好的肺部疾病方面的功能的关键研究结果。我们还讨论了基于MSC的肺部疾病的基础机制，以及最近在肺损伤/炎症的衰减中使用MSC的机制，并促进损伤后肺肺泡细胞再生。最后，我们描述了基于MSC的治疗在治疗主要肺部疾病（例如肺炎，COPD，哮喘和IDIO病原病原肺纤维化（IPF））中的作用。
感染前的先天免疫减轻了IPSC衍生的肺泡上皮2细胞中SARS-COV-2感染和病毒载荷
摘要：2019年冠状病毒病（COVID-19）疾病的易感性和疾病严重程度（SOI）的一大部分异质性仍然知之甚少。最近的证据表明，SARS-COV-2感染相关的损伤对肺部肺部肺泡2型细胞（AT2S）的损伤可能直接导致COVID-19患者的疾病严重程度和预后不良。我们在诱导的多能干细胞（IPSC）衍生的10个不同个体中SARS-COV-2感染的体外模型表现出感染敏感性和感染后细胞病毒载荷的个体变异性。为了了解调节SARS-COV-2感染和细胞病毒载量的AT2'的能力的潜在机制，对模拟和SARS-COV-2感染挑战的AT2S进行了全基因组差异基因表达分析。The 1393 genes, which were significantly (one-way ANOVA FDR-corrected p ≤ 0.05; FC abs ≥ 2.0) differentially expressed (DE), suggest significant upregulation of viral infection-related cellular innate immune response pathways ( p -value ≤ 0.05; activation z -score ≥ 3.5), and significant downregulation of the cholesterol- and xenobiotic-related代谢途径（P值≤0.05;激活Z -SCORE≤ -3.5）。Whilst the effect of post-SARS-CoV-2 infection response on the infection susceptibility and postinfection viral load in AT2s is not clear, interestingly, pre-infection (mock-challenged) expression of 238 DE genes showed a high correlation with the postinfection SARS-CoV-2 viral load (FDR-corrected p -value ≤ 0.05 and r 2 - absolute ≥ 0.57).表达与病毒负荷负相关的85个基因在病毒识别和细胞因子介导的先天免疫GO生物学过程中表现出显着富集（P值范围：4.65×10-10-10-10至2.24×10-6）。表达与病毒载量正相关的153个基因在胆固醇稳态，细胞外基质和MAPK/ERK途径相关的GO生物学过程中表现出显着富集（P -Value范围：5.06×10 - 5至6.53×10-4）。总的来说，我们的结果强烈表明AT2的感染前的免疫和代谢状态会影响其对SARS-COV-2感染和病毒负荷的敏感性。
EGFR驱动的肺癌细胞的细胞起源确定对治疗的敏感性EGFR驱动的肺癌细胞的细胞起源确定对治疗的敏感性
用酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）靶向表皮生长因子受体（EGFR）是肺腺癌的主要精度医学治疗选择之一。由于对第一代和第二代TKI的耐药性的共同发展，包括Osimertinib和Rociletinib在内的第三代抑制剂。在这里描述了通过3D器官培养物开发不同表观遗传态肿瘤的EGFR驱动的肺癌模型。发现，肺上皮细胞中EGFR T790M/L858R突变的激活可以驱动具有肺泡或支气管元素的肺癌，这可能源自肺泡2（AT2）细胞或支气管肺泡干细胞，而不是基质细胞，而不是基底细胞或杆基细胞或杆细胞。也证明，这些克隆能够通过在小鼠中的原位传播，至关重要的是，它们具有独特的药物脆弱性，可以保留其表观遗传差异。这项工作是探索如何使用表观遗传学来对患者进行精确医学决策进行分层的蓝图。
一种基于芯针活检全切片图像的前列腺癌诊断人工智能算法：一项盲法临床验证和部署研究
方法 使用飞利浦扫描仪数字化的前列腺 CNB 的苏木精和伊红 (H&E) 染色载玻片开发了一种基于 AI 的算法，这些载玻片分为训练数据集（来自 549 张 H&E 染色载玻片的 1 357 480 个图像块）和内部测试数据集（2501 张 H&E 染色载玻片）。该算法为癌症概率、Gleason 评分 7-10（与 Gleason 评分 6 或非典型小腺泡增生 [ASAP] 相比）、Gleason 模式 5、神经周围侵袭和 CNB 材料中癌症百分比的计算提供了载玻片级评分。随后在 Aperio AT2 扫描仪上数字化的 100 个连续病例（1627 张 H&E 染色载玻片）的外部数据集上验证了该算法。此外，AI 工具在常规临床工作流程中的病理实验室中实施，作为第二个读取系统来审查所有前列腺 CNB。使用受试者工作特征曲线下面积 (AUC)、特异性和敏感性以及癌症百分比的皮尔逊相关系数 (Pearson's r) 来评估算法性能。
周细胞是器官特异性的组织调节器......
血管提供了一种多功能且适应性强的运输系统，但最近的研究已经证实，构成血管网络最内层的内皮细胞也是控制周围组织中其他细胞类型行为的分子信号来源。周细胞是血管壁的另一个重要组成部分，但人们对它们在器官生长和模式形成过程中与其他细胞群的信号相互作用知之甚少。在这里，我们使用组织特异性和可诱导小鼠遗传学、高分辨率成像、单细胞 RNA 测序和细胞培养实验来解决三种周细胞衍生的生长因子在两种模型器官（即肺和脑）的出生后发育中的作用。我们发现 Pdgfrb-CreERT2 控制的肝细胞生长因子 (HGF) 基因失活不会导致出生后大脑发生明显改变，但由于与 AT2 上皮细胞的相互作用缺陷，会损害肺泡形成。同样，周细胞表达脑源性神经营养因子 (BDNF) 不是出生后大脑所必需的，但通过与肺内皮细胞中的受体酪氨酸激酶 TrkB 相互作用来控制肺部发育。相反，周细胞表达 TGFβ 家族生长因子 Nodal 不是肺形态形成所必需的，但调节出生后大脑的血管生长和屏障功能，我们将其归因于与内皮细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞的信号相互作用。总之，我们的研究结果表明，周细胞是血管分泌信号的重要来源，这些信号以器官特异性方式控制形态形成过程。
长期，症状和潜在机制
a 2AP: Anti-Plasmine A 2 ACE2: Angiotensin converting enzyme 2 ADEV: extracellular vesicle derived from AGCC astrocytes: Gras with short chain Ampk: Kinase amp protein dependent Ana: anti-nuclear antibody APL: anti-phospholipid antibodies Apol1: Apolipoprotein L1 AP2: 2型AVC肺泡细胞：BHE脑部卒中：Hémato-脑脑屏障CCL：带半胱氨酸膜性cDC的趋化因子配体：常规树突状细胞：复杂呼吸链CIIII-10的子单位6 6 of Histocompatibility CMV: cytomegalovirus covars: monitoring and anticipation committee of health risks CSH: Hematopoietic stem cell Cyp: Cytochrome DDC: Dopa-Decarboxylase DFG: GLUSEURUL DDP4 GLUSEURAL FILTRATION: DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4 E: Protein SARS-COV-2 EBNA：EPSTEIN-BARR核EBV：Epstein Barr病毒EM / SFC：肌电脑脊髓炎 / ERGIC慢性慢性疲劳综合征：内质网隔室的中间室内室内室内室内室内室内室内室，可质性网状 - 高尔基氏菌Et-1：endophinin-1 fsh：endophelin-1 fsh：follolicular刺激刺激性刺激激素刺激激素刺激激素1：1：1：fsh：FSH：FSH：fshelin-1：fsh：1：1：1：fsh：FSH： ：垂体性促性腺激素GSK3β的释放激素：糖原合酶激酶3βH2 S：硫化氢具有：HCOV HCOV的高度权威：人冠状病毒IFN：Interferon