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Anxa11 p93s变体失调TDP-
图1 AAV-2XTAU注射动物中AT8和Thios病理进展的定量3D分析。（a）本研究中执行的实验程序和纵向样本收集的摘要。（b）荧光显微照片说明了在3和6个月时实验动物的海马形成中Neun（蓝色），AT8（RED）和THIOS（绿色）的分布。tau病理的进展。（c）所检查的标记的代表性共焦图像，以量化疾病进展，以及在分析区域中通常观察到的四个典型的神经元特征：健康，prestangle，成熟的缠结和鬼缠结。（d）进行高分辨率共聚焦图像的三维重建，以识别和量化TAU病理的进展。每个神经元谱的表达：对每个分析的区域占用的3D体积（MM3）进行计算并校正：CA3/HILUS，CA1，Subiculum（sub），左ERC，左ERC和对侧ERC（E）。图形摘要显示了左右半球的AT8和Thios的分布模式以及所研究的两个时间点之间的分布模式。比例尺：200μm（b），10μm（c）。* P <0.05 ** P <0.01 *** P <0.001，双向ANOVA，Sidak的事后测试。
阿尔茨海默病的深度学习：绘制大规模组织学 tau 蛋白图谱以进行神经影像生物标志物验证
异常的 tau 内含物是阿尔茨海默病的标志，也是临床衰退的预测指标。有几种 tau PET 示踪剂可用于神经退行性疾病研究，为体内分子诊断开辟了途径。然而，很少有人获准用于临床。了解 PET 信号验证的神经生物学基础仍然存在问题，因为它需要 PET 和（免疫）组织学信号之间大规模的体素到体素相关性。整个人脑的维度很大，组织变形会影响配准，而处理 TB 级信息的计算要求阻碍了正确的验证。我们开发了一个计算管道，用于识别和分割十亿像素数字病理图像中的感兴趣粒子，以生成定量的 3D 密度图。针对免疫组织化学样本的拟议卷积神经网络 IHCNet 是该管道的核心。我们已成功使用三种磷酸化 tau 抗体（AT100、AT8 和 MC1）处理并免疫染色了来自两个完整人脑的 500 多张载玻片，这些载玻片包含数 TB 的图像。我们的人工神经网络从大脑图像中估计了 tau 的包含情况，其对 AT100、AT8 和 MC1 的 ROC AUC 分别为 0.87、0.85 和 0.91。自省研究进一步评估了我们训练的模型学习 tau 相关特征的能力。我们提出了一种端到端流程来创建 TB 级的 3D tau 包含密度图，并将其与 MRI 联合配准，以方便验证 PET 示踪剂。
深度学习治疗阿尔茨海默病
异常的 tau 内含物是阿尔茨海默病的标志，也是临床衰退的预测指标。有几种 tau PET 示踪剂可用于神经退行性疾病研究，为体内分子诊断开辟了途径。然而，很少有人获准用于临床。了解 PET 信号验证的神经生物学基础仍然存在问题，因为它需要 PET 和（免疫）组织学信号之间大规模的体素到体素相关性。整个人脑的维度很大，组织变形会影响配准，而处理 TB 级信息的计算要求阻碍了正确的验证。我们开发了一个计算管道，用于识别和分割十亿像素数字病理图像中的感兴趣粒子，以生成定量的 3D 密度图。针对免疫组织化学样本的拟议卷积神经网络 IHCNet 是该管道的核心。我们已成功使用三种磷酸化 tau 抗体（AT100、AT8 和 MC1）处理并免疫染色了来自两个完整人脑的 500 多张载玻片，这些载玻片包含数 TB 的图像。我们的人工神经网络从大脑图像中估计了 tau 的包含情况，其对 AT100、AT8 和 MC1 的 ROC AUC 分别为 0.87、0.85 和 0.91。自省研究进一步评估了我们训练的模型学习 tau 相关特征的能力。我们提出了一种端到端流程来创建 TB 级的 3D tau 包含密度图，并将其与 MRI 联合配准，以方便验证 PET 示踪剂。
血管伤害 - 与抗抗性的 - 撞击 -
慢性创伤性脑病（CTE）是一种与重复头部撞击（RHI）相关的神经退行性疾病，其特征在于血管周围的高磷酸化TAU（P-TAU）沉积物。尚不清楚血管损伤，血脑屏障泄漏和神经链球肿瘤在CTE发病机理中的作用。我们对细胞间粘附分子1（ICAM1），血管粘附分子1（VCAM1）和C反应蛋白（CRP）进行了定量免疫测定，内部和没有RHI和CTE的参与者的C反应蛋白（CRP）（CRP）小胶质细胞增多和tau病理学措施。与rhi-parposed and-naıwe对照相比，CTE的血管损伤相关标记ICAM1，VCAM1和CRP水平增加。ICAM1和CRP随RHI暴露持续时间增加（p <0.01），与小胶质细胞密度增加（P <0.001）和Tau病理学（AT8，P-TAU396，P-TAU202; P <0.05）有关。在组织学上，与低阶段CTE和对照组相比，高阶段CTE的微脉管系统，细胞外空间和星形胶质细胞的ICAM1染色显着增加。在所有暴露的个体中都存在血清白蛋白的多灶性周围免疫反应性。这些发现表明，血管损伤标记与RHI暴露，持续时间和小胶质细胞增多有关，CTE的升高和疾病严重程度的增加。
Krabbe病的临床前研究
阿尔茨海默氏病生物标志物对于了解疾病的病理生理学，有助于准确的诊断和识别靶向治疗至关重要。尽管生物标志物的数量继续增长，但每个人的相对效用和独特性被遗憾的理解很少，因为先前的工作通常一次仅在少数标记上计算出串行成对关系。本研究评估了27例阿尔茨海默氏病生物标志物之间的横断面关系，并确定了他们使用机器学习预测有意义的临床结果的能力。从527个社区居民志愿者那里获得了数据，该志愿者在圣路易斯华盛顿大学的Charles F.和Joanne Knight Alzheimer病研究中心招收。我们使用层次聚类进行了淀粉样蛋白β，tau [磷酸化的tau（p-tau），tau t-t-tau）的27组，CSF和血浆测量值，神经元损伤和从MRI，MRI，PET，PET，质量表光学测定法和炎症中得出的炎症。还包括神经心理学和遗传措施。基于森林的随机特征选择确定了整个队列中淀粉样蛋白宠物阳性的最强预测指标。模型还预测了整个队列和淀粉样蛋白宠物个体的认知障碍。出现了四个反映：阿尔茨海默氏病病理学（淀粉样蛋白和TAU），神经变性，AT8 AT8抗体相关的磷酸化TAU位点和神经元功能障碍。神经元功能障碍和炎症的非特异性CSF度量是淀粉样蛋白PET和认知状况的较差的预测指标。在整个队列中，CSF P-TAU181/Aβ40Lumi和Aβ42/Aβ40Lumi和CSF PT217/T217，PT111/T111，PT231/T231的CSF PT217/T217，PT111/T217的质谱测量值是强大的预测者。鉴于他们有能力在阿尔茨海默氏病的病理轨迹上表示个体，因此这些相同的标记（CSF PT217/T217，PT111/T111，P-TAU/Aβ40Lumi和T-Tau/Aβ40Lumi）在很大程度上是整个Coghort中较差的认知者的最佳预测指标。将分析限制为淀粉样蛋白阳性个体时，认知受损的最强预测指标是Tau PET，CSF T-TAU/Aβ40Lumi，P-TAU181/Aβ40Lumi，CSF PT217/217/217/217和PT205/T205。当前的工作利用机器学习来了解大量生物标志物的相互关系结构和实用性。结果表明，尽管生物标志物的数量已迅速扩大，但许多人是相互关联的，很少有强烈预测临床结果。同时研究可用生物标志物的整个语料库提供了一个有意义的框架，以了解阿尔茨海默氏病病理生物学变化，以及对哪些生物标志物在阿尔茨海默氏病临床实践和试验中最有用的见解。
雨水慈善基金会的神经病理学诊断标准
国家神经系统疾病和中风研究所（NINDS）工作组提出的进行性核上麻痹（PSP）的摘要神经病理标准于1994年发表，并基于基底神经节和脑干中神经原纤维缠结的存在。这些标准未规定检测方法或纳入神经胶质tau病理学。在这项研究中，一组14个专家神经病理学家从10个用苏木精和曙红（H＆E）染色的大脑区域和磷酸化TAU（AT8）免疫组织化学的数字幻灯片评分。这些病例包括15例典型和非典型PSP病例和其他10例tauopathies。Blinded to clinical and neuropathological information, raters provided a categorical diagnosis (PSP or not-PSP) based upon provisional criteria that required neurofibrillary tangles or pretangles in two of three regions (substantia nigra, subthalamic nucleus, globus pallidus) and tufted astrocytes in one of two regions (peri-Rolandic cortices, putamen).标准表现出较高的灵敏度（0.97）和特异性（0.91），以及诊断PSP的评估者间可靠性几乎是完美的，并将其与其他tauopathies区分开来（Fleiss Kappa 0.826）。大多数案件（17/25）在所有14个评估者中都有100％的协议。PSP神经病理诊断的雨水慈善基金会标准具有基于磷酸化的TAU免疫组织化学的简化诊断算法，并将簇生的星形胶质细胞作为重要的诊断特征。