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使用混合 ssDNA 修复模板和小分子混合物在原代细胞中进行高产基因组工程
✉ 通信和材料请求请发送至 Brian R. Shy 或 Alexander Marson.，Brian.Shy@ucsf.edu；Alexander.Marson@ucsf.edu。作者贡献 BRS、VSV、JHE 和 AM 设计了这项研究。BRS、VSV 和 AH 进行了 ssCTS 实验。BRS 和 VSV 进行了抑制剂实验。BRS 和 AH 进行了 ORF 替换实验。BRS 和 VSV 进行了符合 GMP 的制造实验。BRS、VSV、J.-YJC、AT、JE、JHE、TGM 和 JW 设计并进行了 BCMA-CAR 实验。DNN 进行了 HSC 实验。YYC 和 FB 进行了混合敲入实验。SV 和 MRM 进行了 γδT 细胞实验。LY 设计并协调了单链 DNA 修复模板的大规模生产和下游纯化过程。HL 监督了 ssDNA 的监管要求和质量控制方法。WGP 和 CEC 进行了 AFM 研究。 TLR、ES、RY 和 DW 执行并分析了扩增子测序、RNA 测序和 ATAC 测序研究。BRS、VSV 和 AM 在所有作者的帮助下撰写了手稿。
大学助理（博士前）
等级：博士生 就业水平：每周 30 小时 工作时长：4 年 申请截止日期：2025 年 1 月 31 日 开始日期：2025 年 3 月 参考编号：2024/0241 说明 在 Vetmeduni 生物科学中心，我们正在寻找一位热情的博士生来开发一个关于肠道肿瘤发展中细胞间串扰领域的项目。该项目将使用类器官、单细胞 RNA 测序和 ATAC 测序、CRISPR/Cas9 介导的基因组工程和高分辨率成像探索上皮-成纤维细胞串扰。我们的目标是使用多学科方法表征上皮转化后肿瘤邻近成纤维细胞的改变。该实验室位于生物科学和病理生物学系。该部门的研究小组研究了广泛的主题，包括感染、免疫和癌症。为此目的，我们提供优秀的现代化研究和教学设施。德语不是必需的。相关出版物：Manieri 等人。Nature Communications 2023；McCarthy 等人。Cell Stem Cell 2020 职责 • 作为博士论文的一部分进行独立研究活动 • 独立承担研究项目 • 按照惯例开展科学实验，包括保持
daas 防御自动寻址系统
ADP 自动数据处理 AF 空军 AFB 空军基地 AFSAC 空军安全援助中心 AMHS 自动消息处理系统 AIS 自动信息系统 AIT 自动识别技术 AMS 自动舱单系统 ANSI 美国国家标准协会 ARS 行动请求系统 ASC 认可标准委员会 ASCII 美国信息交换标准代码 ATAC 缩写运输会计代码 AV 资产可视性 BMOSS 计费和物资义务支持系统 CAC 通用访问卡 CCP 中央整合点 CIC 内容识别码 CISIL 国际物流集中集成系统 CMOS 货物运输操作系统 CommRI 通信路由指示器 CONUS 美国大陆 COTS 商用现货 CRIF 货物路由信息文件 CSP 中央服务点 CWT 客户等待时间 DAAS 国防自动寻址系统 DAASACP DAAS 盟军通信程序 DAASINQ DAA S 查询系统 DAMES DAAS 自动消息交换系统 DASD 国防部副助理部长 DData DoD数据服务 DDN 国防数据网络 DDSS DAAS 决策支持系统 DFARS 国防联邦采购条例补充 DFAS 国防财务和会计服务 DGate 国防部网关 DIC 文档标识符代码 DIMF
解码基因网络控制下丘脑和丘脑神经元发展
源自胚胎下丘脑和prethalamus的神经元亚型调节了许多基本的生理过程，但是控制其发育的基因调节网络仍然很熟悉。使用单细胞RNA和ATAC序列，我们分析了小鼠的下丘脑和原丘脑发育，从胚胎第11天到产后第8天，总共分析了660,000个细胞。此确定的关键转录和染色质动力学驱动区域化，神经发生和分化。这确定了多个不同的神经祖细胞种群，以及控制其空间和时间身份的基因调节网络，并将其末端分化为主要的神经元亚型。将这些结果与大规模基因组关联研究数据融为一体，我们确定了控制超氨甲藻下丘脑发育的转录因子的核心作用。反复出现的交叉调节关系，另一方面是乳房和超甲状腺下丘脑同一性的转录因子。在产后动物中，发现DLX1/2在下丘脑和prethalamus中严重破坏了GABA能神经元规格，从而导致丘脑神经元抑制，过敏性过敏，对寒冷和行为多活跃。通过确定控制主要下丘脑和丘脑神经元细胞类型的规范和区分的核心基因调节网络，本研究为未来的努力提供了路线图，旨在防止和治疗广泛的稳态和认知障碍。
2025; 15（8）：3316-3331。 doi：10.7150/thno.100793研究论文PBRM1缺乏效率通过染色体coscectibil
理由：据报道，肿瘤细胞表观遗传学，尤其是染色体可及性，与肿瘤免疫景观和免疫疗法密切相关。但是，确切的机制仍然未知。方法：使用全外活体测序分析13个用PD1免疫疗法治疗的结直肠肿瘤样品。使用测序（ATAC-SEQ）和RNA测序进行转座酶可访问的染色质测定法用于检测肿瘤细胞的染色体可及性状态和筛查调节途径。结果：Polybromo-1（PBRM1）是12个与免疫疗法敏感性相关的体细胞突变频率最高的基因之一。PBRM1/PBRM1结直肠癌的缺乏症促进了体内和体外微环境中CD8 + T和NK细胞的PD-1免疫疗法敏感性以及CD8 + T和NK细胞的趋化性。ATAC测序表明，SWI/SNF复合物的关键成分的缺失增加了肿瘤细胞中染色体可及性的增加，并通过激活NF-κB信号传导途径触发细胞因子的释放，例如CCL5和CXCL10。在BALB/C小鼠或结直肠患者衍生的肿瘤器官（PDTOS）中应用ACBL1（PRM1的ProC抑制剂）显着促进了对PD1抗体免疫疗法的敏感性。结论：我们的研究确定PBRM1/PBRM1缺乏症与结直肠癌的PD1免疫治疗敏感性呈正相关。基本的分子机制涉及调节染色体可及性，NF-κB信号通路的激活以及微环境中的免疫细胞浸润。这些发现确定了潜在的分子靶标，以增强结直肠癌的免疫疗法。
哺乳动物大脑发育和神经炎症的空间动力学通过多模式三媒体映射
能够在不同时间点上空间绘制多层的OMIC信息的能力2允许探索促进脑发育，分化，人体化和3次疾病改变的机制。本文中，我们开发并应用了空间tri-omic测序技术，4 dbit arp-seq（空间ATAC – RNA-蛋白质 - 蛋白质）和DBIT CTRP-SEQ（空间切割＆TAG-5 RNA – Protein-seq）以及多重免疫液（Codexial Imagiat in Dynamexial in Dynampatial in Dynamexial in Dynamecial in Dynamecial in Dynamecial in Dynampatial in Dynampatial in Dynampatial in Dynampatial in神经炎症。与人类发育中的大脑感兴趣的区域相比，在产后P0到P21的不同阶段获得了小鼠脑的时空三个骨图。具体来说，在皮质9区域中，我们发现了10层定义转录因子的染色质可及性的时间持久性和空间扩散。在call体中，我们观察到整个子区域髓磷脂基因的动态染色质启动11。一起，它提出了层特异性投影12个神经元的作用，以辅助轴突生成和髓鞘形成。我们进一步映射了溶血石13（LPC）神经炎症的大脑，并在14个发育和神经炎症中观察到了共同的分子程序。的小胶质细胞表现出炎症和分辨率的保守和不同程序15，不仅在LPC病变的核心上瞬时激活16，而且在远端位置也大概是通过神经元回路。19因此，这项工作揭示了大脑发育和神经炎症的17种常见和差异机制，从而获得了18个有价值的数据资源，以研究大脑发育，功能和疾病。
2024年网络安全前进的报告
加泰罗尼亚网络安全机构预测，勒索软件将在未来几个月内继续是持续的威胁，攻击将使用更复杂的攻击向量，例如剥削脆弱性。 鉴于执行的简单性以及与盗窃证书相关的经济利益，可以在新的网络攻击中使用或在黑市中出售的证书相关的经济利益，这是第二个突出的威胁。 鉴于易于获取这种类型的恶意作用的便利性以及将它们传播到网络钓鱼电子邮件或恶意应用程序中以感染受害者的设备的简单性。 黑客组织（尤其是DDOS）的网络攻击位居第四，预计将继续积极，并由国际冲突和地缘政治紧张局势驱动。 ，最后，专业电子邮件帐户的承诺脱颖而出，以易于执行和攻击的多样性，并采用特殊的专业电子邮件方法进行部署。鉴于执行的简单性以及与盗窃证书相关的经济利益，可以在新的网络攻击中使用或在黑市中出售的证书相关的经济利益，这是第二个突出的威胁。 鉴于易于获取这种类型的恶意作用的便利性以及将它们传播到网络钓鱼电子邮件或恶意应用程序中以感染受害者的设备的简单性。 黑客组织（尤其是DDOS）的网络攻击位居第四，预计将继续积极，并由国际冲突和地缘政治紧张局势驱动。 ，最后，专业电子邮件帐户的承诺脱颖而出，以易于执行和攻击的多样性，并采用特殊的专业电子邮件方法进行部署。鉴于易于获取这种类型的恶意作用的便利性以及将它们传播到网络钓鱼电子邮件或恶意应用程序中以感染受害者的设备的简单性。 黑客组织（尤其是DDOS）的网络攻击位居第四，预计将继续积极，并由国际冲突和地缘政治紧张局势驱动。 ，最后，专业电子邮件帐户的承诺脱颖而出，以易于执行和攻击的多样性，并采用特殊的专业电子邮件方法进行部署。黑客组织（尤其是DDOS）的网络攻击位居第四，预计将继续积极，并由国际冲突和地缘政治紧张局势驱动。 ，最后，专业电子邮件帐户的承诺脱颖而出，以易于执行和攻击的多样性，并采用特殊的专业电子邮件方法进行部署。，最后，专业电子邮件帐户的承诺脱颖而出，以易于执行和攻击的多样性，并采用特殊的专业电子邮件方法进行部署。
在SARS-COV-2
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是在淋巴组织中产生的一组血液癌，通常会影响人类和狗。蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是一种催化精氨酸残基的对称二甲基化的酶，在人类固体和血液系统恶性肿瘤中均过表达且失调。在人淋巴瘤中，PRMT5是已知的恶性转化和肿瘤发生的驱动因素，但是尚未探索PRMT5在犬淋巴瘤中的表达和作用。探索犬淋巴瘤是与人淋巴瘤的有用比较，同时将PRMT5作为两者中的有理治疗靶标的，我们表征了犬淋巴瘤组织，原发性淋巴样生物的PRMT5的表达模式，以及犬淋巴瘤衍生的细胞系。PRMT5的抑制导致了抑制和诱导凋亡，同时选择性降低了对称二甲基精氨酸（SDMA）（SDMA）和组蛋白H4精氨酸3对称二甲基化的全局标记。，我们通过途径富集分析进行了ATAC测序和基因表达微阵列，以表征全基因组可及性的全基因组变化和PRMT5抑制后犬淋巴瘤细胞系的全转录组变化。这项工作将PRMT5验证为犬淋巴瘤的有前途的治疗靶标，并支持继续使用自发发生的犬淋巴瘤模型，用于临床前PRMT5抑制剂治疗人类NHL。
MEF2C转录因子网络调节糖尿病肾脏疾病中肾小球内皮细胞的增殖
维持健康的上皮性内皮并置需要在肾小球细胞壁ches中进行串扰。我们试图了解内皮细胞和内膜细胞从健康状况到DKD损伤的空间锚定调节和过渡。从74个人类肾样品中，借用了一种综合的多摩学方法，以鉴定肾小球毛细血管内皮（EC-GC）和肾小球细胞中的细胞壁ni，细胞损伤轨迹，细胞损伤轨迹和调节转录因子（TF）网络。数据是从单核RNA和ATAC测序以及三种正交空间转录组技术中取出的，以与组织病理学和临床试验数据相关。我们鉴定出富含增殖性内皮细胞亚型（PREC）的糖尿病性肾小球的细胞生态位（PREC）和改变的血管平滑肌细胞（VSMC）。该利基内的细胞通信维持了促血管生成信号传导，抗血管生成因子的丧失。我们确定了MEF2C，MEF2A和TRPS1的TF网络，该网络调节了SEMA6A和PLXNA2，这是一种受体配对的相对血管生成。在TF网络的计算机敲除中，从健康的EC-GC向退化（损伤）内皮表型加速了过渡，并伴随着EC-GC和PR PREC表达模式的破坏。富含pROC的肾小球具有新生血管的组织学证据。在糖尿病性肾小球中，MEF2C活性增加，结节性肾小球硬化。MEF2C，MEF2A和TRPS1 TF网络仔细平衡DKD中EC-GC的命运。SGLT2I治疗可能会恢复MEF2C活性的平衡。MEF2C的基因调节网络（GRN）在DKD患者的EC-GC中失调，但葡萄糖转运蛋白-2抑制剂（SGLT2I）治疗逆转了DKD的MEF2C GRN效应。当TF网络在DKD中“打开”或表达过表达时，EC-GC可能会发展到先进状态，而TF抑制会导致细胞死亡。