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Aficamten 是一种小分子心脏肌球蛋白抑制剂，用于治疗肥厚型心肌病
肥厚性心肌病 (HCM) 是一种遗传性肌节疾病，会导致心脏收缩过度。一流的心脏肌球蛋白抑制剂 mavacamten 可改善阻塞性 HCM 的症状。我们在此介绍一种选择性小分子心脏肌球蛋白抑制剂阿菲卡汀，它通过显著减缓磷酸盐释放来降低 ATPase 活性，从而稳定弱肌动蛋白结合状态。阿菲卡汀与肌球蛋白催化域上的变构位点结合，不同于 mavacamten，可防止进入强肌动蛋白结合力产生状态所需的构象变化。通过这样做，阿菲卡汀减少了驱动肌节缩短的功能性肌球蛋白头部的数量。在前动力冲刺状态下与心脏肌球蛋白结合的阿菲卡汀的晶体结构为理解其对平滑肌和快速骨骼肌的选择性提供了基础。此外，在心肌细胞和携带肥大性 R403Q 心肌肌球蛋白突变的小鼠中，阿菲卡汀可降低心脏收缩力。我们的研究结果表明，阿菲卡汀有望成为 HCM 的治疗方法。
构象-Changes-and-atp-Hydrolysy-in-Zika- ...
摘要我们计算研究Zika NS3解旋酶，这是一种使用ATP水解能进行核酸重塑的生物运动。通过经典和QM/MM模拟，我们探索了图案V的构象局势，该构象形象V连接了用于ATP水解和核酸结合的活性位点的保守环。由元磷酸组形成引发的ATP水解涉及由GLU286质子抽象激活的水分子的亲核攻击。基元V氢键通过Gly415骨干NH组与该水键合，从而有助于水解。当无机磷酸盐从镁离子的配位壳移开时，释放自由能，自由能被释放出来，从而诱导了基序V的构象构象构象构象构象形态的显着转移，以在Gly415 NH和Glu285之间建立氢键。Zika NS3解旋酶充当棘轮生物电动机，其基序V转变由Gly415的γ-磷酸在ATPase位点引导。
巴瑞替尼在皮肤科的应用
摘要：JAK有4种亚型：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）。小分子Janus酪氨酸激酶（JAK）抑制剂可以抑制多种促炎细胞因子。巴瑞替尼是第一代针对JAK的ATPase的JAK1/2抑制剂，通过JAK-STATs阻断细胞因子在细胞内的传递。目前，巴瑞替尼已被批准用于治疗类风湿关节炎（RA），然而，越来越多的研究表明巴瑞替尼可用于治疗皮肤病，如特应性皮炎（AD）、银屑病、白癜风、斑秃等。巴瑞替尼有望成为常规药物无法治疗的皮肤病治疗的新选择。综述了巴瑞替尼近5年在特应性皮炎、银屑病、白癜风和斑秃（AA）中的应用情况、疗效、副作用、注意事项、局限性及前景，包括临床试验和病例报道。其中在斑秃领域的应用最为令人鼓舞，并对其机制进行了详细综述。关键词：JAK抑制剂，JAK/STAT通路，特应性皮炎，银屑病，白癜风，斑秃
黑色素瘤中的 HSP90 抑制剂
摘要 HSP90（热休克蛋白 90）是一种 ATP 依赖性分子伴侣，参与数百种蛋白质的正确折叠和成熟。HSP90 在癌症（包括黑色素瘤）中大量表达。HSP90 客户蛋白是控制黑色素瘤发展、进展和治疗反应的几种信号通路的关键癌蛋白。许多具有不同化学结构和 HSP90 内结合位点的天然和合成化合物已被鉴定为选择性 HSP90 抑制剂。大多数 HSP90 靶向药物会影响 HSP90 的 N 端 ATPase 活性。与 N 端抑制剂相比，与 HSP90 中部和 C 端结构域相互作用的药物不会诱导 HSP70 依赖性细胞保护反应。在临床前研究和临床试验中，几种 HSP90 抑制剂针对黑色素瘤进行了测试，证明这些药物可以被视为单一或补充治疗策略。本综述总结了目前关于 HSP90 蛋白在癌症中的作用的知识，重点是黑色素瘤，并概述了被视为黑色素瘤治疗潜在疗法的结构不同的 HSP90 抑制剂。
真核SMC蛋白在每个DNA处诱导-0.6的扭曲...
真核生物携带三种类型的结构性维持（SMC）蛋白复合物，冷凝蛋白，粘着素和SMC5/6，它们是ATP依赖性运动蛋白，通过DNA环挤出重塑基因组。SMCS调制DNA超螺旋，但仍未完全了解如何实现这一目标。在这里，我们提出了一个单分子磁性镊子测定法，该测定法直接测量每个回路 - 分解步骤中单个SMC诱导的扭曲程度。我们证明，所有三个SMC复合物都将相同的较大的负扭曲（即，链接数变化δk k k k占-0.6在每个回路 - 排除步骤中）中的挤压循环，与步长大小无关。使用ATP-Hydrolsyssys突变体和不可用的ATP类似物，我们发现ATP结合是ATPase循环期间的扭曲诱导事件，它与产生力的环路 - 分解步骤相吻合。所有三种真核SMC蛋白诱导相同数量的扭曲表明这些SMC复合物中常见的DNA环境解开机制这一事实。
雷公藤（Tripterygium...）的治疗目标
摘要。雷公藤红素和雷公藤甲素是从雷公藤（也称为雷公藤）中分离出来的化合物，可有效治疗类风湿性关节炎 (RA)。雷公藤红素靶向多种信号通路，包括 NF- κ B、内质网 Ca 2+ -ATPase、髓样分化因子 2、Toll 样受体 4、促炎趋化因子、DNA 损伤、细胞周期停滞和细胞凋亡。雷公藤甲素可抑制 NF- κ B、NF- κ B 受体激活剂 (RANK)/RANK 配体/骨保护素信号通路、环氧合酶 2、基质金属蛋白酶和细胞因子。本综述研究了雷公藤红素和雷公藤甲素的化学性质和生物利用度，以及它们在治疗 RA 中的分子靶点。临床研究表明，雷公藤具有多种有前景的生物活性，但其多靶点毒性限制了其应用。因此，需要对雷公藤进行剂量控制和结构改造以降低毒性。本文讨论了这些有前景的天然产物的未来研究方向。
vonoprazan vs质子泵抑制剂：比较...
1,2,3,4 Nandkumar Shinde药学学院，Vaijapur摘要： - 质子泵抑制剂药物是胃食管反流疾病（GERD）的标准治疗方法，是世界上最常见的疾病之一。 尽管如此，约有40％的患者以一种或另一种方式抱怨对这种治疗的抵抗力。 最近，Vonoprazan获得了治疗GERD的批准。 由于VPZ在临床前研究中没有受到pH变化的影响，因此在体外和体内环境中，它的效率是PPI的1.2-2倍。 证明VPZ比PPI经济得多。 根据文章的发现，VPZ比PPI更有效，安全和经济，用于治疗反流疾病并消除幽门螺杆菌。 因此，应在这些条件下使用 vonoraprazan代替传统的PPI。 vonoprazan和其他钾肥酸阻滞剂（P-cabs）是一种新的多样的药物，可以竞争地阻止胃H+/K+ ATPase的钾结合位点，有可能围绕质子 - 泵抑制剂的缺点。 在许多研究中评估了Vonoprazan对质子泵抑制剂（PPI）对治疗酸相关疾病的有效性。结果，P型出租车表现出与PPI相同的迹象：1,2,3,4 Nandkumar Shinde药学学院，Vaijapur摘要： - 质子泵抑制剂药物是胃食管反流疾病（GERD）的标准治疗方法，是世界上最常见的疾病之一。尽管如此，约有40％的患者以一种或另一种方式抱怨对这种治疗的抵抗力。最近，Vonoprazan获得了治疗GERD的批准。由于VPZ在临床前研究中没有受到pH变化的影响，因此在体外和体内环境中，它的效率是PPI的1.2-2倍。证明VPZ比PPI经济得多。根据文章的发现，VPZ比PPI更有效，安全和经济，用于治疗反流疾病并消除幽门螺杆菌。vonoraprazan代替传统的PPI。vonoprazan和其他钾肥酸阻滞剂（P-cabs）是一种新的多样的药物，可以竞争地阻止胃H+/K+ ATPase的钾结合位点，有可能围绕质子 - 泵抑制剂的缺点。在许多研究中评估了Vonoprazan对质子泵抑制剂（PPI）对治疗酸相关疾病的有效性。结果，P型出租车表现出与PPI相同的迹象：
郭红庆 (Michelle) 博士 个人简历 目录
1995 年 5 月 - 2004 年 8 月 高级副科学家 强生公司，制药和研究开发部 加利福尼亚州圣地亚哥 参与的项目和获得的专业知识： 基因发现：差异显示、cDNA/寡核苷酸微阵列、激光捕获显微切割、RNA 扩增。 药物发现：高通量筛选化合物库以识别药物靶标。 管理职位：领导一个小组为多个研究小组进行微阵列实验。 1992 年 2 月 - 1995 年 5 月 研究技术员 细胞生物学系，斯克里普斯研究所，加州拉霍亚 参与项目： 一种来自拟南芥的新型钙调蛋白调节的 Ca2 + -ATPase（ACA2），具有 N 端自抑制结构域 1991 年 8 月 - 1992 年 2 月 研究助理 中国科学院动物研究所内分泌系，中国北京 1989 年 9 月 - 1991 年 7 月 硕士生 中国科学院遗传与发育研究所，中国北京
KIF4A 激活凝聚素 I 的分子机制
在有丝分裂过程中，凝缩蛋白 I 和 II 复合物将染色质压缩成染色体。染色质驱动蛋白 KIF4A 的缺失会导致凝缩蛋白 I 与染色体的结合减少，但这种表型背后的分子机制尚不清楚。在本研究中，我们发现 KIF4A 通过位于其 C 末端尾部的保守无序短线性基序 (SLiM) 直接与人类凝缩蛋白 I HAWK 亚基 NCAPG 结合。 KIF4A 与 NCAPH N 端和 NCAPD2 C 端的 SLiM 竞争 NCAPG 与重叠位点的结合，后者介导凝聚素 I 中的两种自抑制相互作用。KIF4A SLiM 肽本身就足以刺激凝聚素 I 的 ATPase 和 DNA 环挤压活性。我们在已知的酵母凝聚素相互作用蛋白 Sgo1 和 Lrs4 中发现了类似的 SLiM，它们与酵母凝聚素亚基 Ycg1（与 NCAPG 相当的 HAWK）结合。我们的研究结果以及之前对凝聚素 II 和黏连素的研究证明，SLiM 与 NCAPG 相当的 HAWK 亚基结合是 SMC 复合物中保守的调节机制。
2025年博士项目和指导团队博士...
项目背景和描述 细胞需要细胞内的酸性隔间来进行消化、分泌和突触传递。V-ATPase 质子泵是酸化所必需的，但如果隔间受损，质子泄漏会导致无法产生 pH 梯度。我们实验室的最新进展已经阐明了一条关键途径，通过该途径，受挫的 V-ATPase 可以通过直接募集自噬（自食）机制来发出存在受干扰隔间的信号（Timimi 等人，2024 年 Molecular Cell 即将出版）。如果无法维持 pH 梯度，V-ATPase 的 V1H 亚基将可用于 ATG16L1 结合。这会导致 ATG8 与单膜结合 (CASM)。与典型的自噬（其中会发生溶酶体降解）相反，有人提出非降解结果是可能的，例如通过分泌形式排出有缺陷的隔间。重要的是，这一过程被 SARS-CoV-2 和流感等病毒利用，同时也被沙门氏菌等细菌病原体阻断，这强烈暗示了其在对抗病原体的免疫中的重要性。CASM 还会激活 LRRK2，这与帕金森病和多种炎症性疾病（如炎症性肠病）有关。这很有启发性，因为 ATG16L1 的多态性与一种炎症性肠病密切相关。