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HSP90 抑制剂和癌症：用于靶向治疗的前景...
摘要。热休克蛋白 90 (HSP90) 是一种重要的伴侣蛋白，通过与致癌客户蛋白和辅助伴侣相互作用来调节信号通路并纠正癌细胞中的错误折叠蛋白。抑制 HSP90 伴侣机制已被证明是一种抑制肿瘤存活、增殖、侵袭和迁移的潜在方法。已报道了许多 HSP90 抑制剂，它们通过中断 HSP90 的 ATPase 活性，从而抑制癌细胞中的致癌途径，显示出作为癌症靶向疗法的价值。这些抑制剂分为三类：i) N 端结构域 (NTD) 抑制剂；ii) C 端结构域 (CTD) 抑制剂；和 iii) 异构体选择性抑制剂。然而，这些 HSP90 抑制剂均未用于临床治疗。主要限制因素可归纳为耐药性、剂量限制性毒性和不良药代动力学特征。新型 HSP90 靶向化合物不断被发现，并在临床前和临床试验中测试其抗肿瘤功效，凸显了 HSP90 抑制剂作为癌症靶向疗法的前景。此外，当 HSP90 抑制剂与化疗、靶向药物或免疫疗法联合使用时，抗肿瘤效果有所改善。在本综述中，讨论了 HSP90 抑制剂对癌症过程管理的影响，并总结了癌症治疗中基于 HSP90 的既往和新型治疗策略。此外，还提出了未来作为癌症治疗手段进行评估的 HSP90 靶向候选药物。
在海洋和陆地环境中，氨氧化古细菌的新颖秩序水平谱系
氨氧化古细菌（AOA）是地球上最普遍，最丰富的古细菌之一，在海洋，陆地和地热生态系统中广泛分布。与海洋和土壤系统相比，地下环境中AOA种群的基因组多样性，生物地理学和进化过程被大量研究。在这里，我们报告了一种新颖的AOA订单candidatus（CA.）硝基瘤，形成了嗜热ca的姐妹谱系。硝基层。宏基因组和16S rRNA基因读取映射表明，在各种地下水环境中，硝基瘤AOA大量存在及其在一系列地热，陆地和海洋栖息地的广泛分布。陆生氮气肌瘤AOA显示使用甲酸盐作为还原剂来源并使用硝酸盐作为替代电子受体的遗传能力。硝基瘤AOA似乎通过水平基因转移从其他中间人群中获得了关键的代谢基因和操纵子，包括编码尿素酶，亚硝酸盐还原酶和V-type ATPase的基因。获得的功能赋予的其他代谢多功能性可能已促进其辐射到各种地下，海洋和土壤环境中。我们还提供了证据表明，这四个AOA命令中的每一个都跨越了海洋和陆地栖息地，这表明主要AOA谱系比以前提出的更复杂的进化史。一起，这些发现建立了AOA的可靠系统基因组框架，并为该全球丰富的功能公会的生态学和适应提供了新的见解。
肿瘤酸性：从癌症标志到治疗目标
肿瘤酸性是癌症的标志之一，与代谢重编程和糖酵解的使用有关，这会导致细胞内乳酸浓度升高。癌细胞主要通过激活和表达质子和乳酸转运蛋白和交换蛋白来避免酸应激，并具有反向 pH 梯度（细胞外和细胞内 pH 分别为酸性和碱性）。肿瘤酸碱平衡的变化促进了增殖、避免凋亡、侵袭性、转移潜能、侵袭性、免疫逃避和治疗抵抗。例如，由于“离子捕获”，弱碱性化疗药物的细胞摄取能力可能会大大降低。乳酸会对激活的效应T细胞的功能产生负面影响，刺激调节性T细胞，并促使它们表达程序性细胞死亡受体1。另一方面，pH梯度的反转可能是癌症的一个弱点，这将允许开发新的有前途的疗法，例如针对肿瘤的pH敏感抗体和pH敏感的纳米颗粒与抗癌药物的结合物。通过药理学抑制pH敏感蛋白（单羧酸转运体、H + -ATPase等）和乳酸脱氢酶A来调节肿瘤pH水平也是一种有前途的抗癌策略。另一种想法是口服或肠胃外使用缓冲系统，如碳酸氢钠，以中和肿瘤的酸性。缓冲疗法不会抵消标准治疗方法，可以联合使用以提高有效性。然而，缓冲疗法抗癌作用的机制仍不清楚，需要更多的研究。我们试图总结有关肿瘤酸性的基本知识。
策略编号：AHS - M2032 - 全基因组和整个外显子组测序先验的策略名称和编号，如适用：
AR Androgen receptor ASD Autism spectrum disorder ATN1 Atrophin 1 ATP7B ATPase copper transporting beta ATXN1 Ataxin 1 ATXN10 Ataxin 10 ATXN2 Ataxin 2 ATXN3 Ataxin 3 ATXN7 Ataxin 7 ATXN8OS Ataxin 8 opposite strand lncRNA AXL AXL receptor tyrosine kinase BMPR1A Bone morphogenetic protein receptor type 1A BRCA1 BRCA1 DNA repair associated BRCA2 BRCA2 DNA repair associated BTD Biotinidase C9orf72 C9orf72-SMCR8 complex subunit CA Congenital anomalies CACNA1A Calcium voltage-gated channel subunit alpha1 A CACNA1S Calcium voltage-gated channel subunit alpha1 S CCDC141 Coiled-coil domain containing 141 CCDC88C围绕包含88C CDON细胞粘附的盘绕螺旋域；致癌基因调节的CES临床外显子组测序CFES临床聚焦的外显子组测序CGC ABGC董事会认证的遗传顾问CHD7 CHD7染色体蛋白酶DNA结合蛋白7 CLIA '88 CLIA '88临床实验室改善改善1988年CMA染色体染色体的临床实验室改进预定量 binding protein COL3A1 Collagen type III alpha 1 chain CSTB Cystatin B DCAF17 DDB1 and CUL4 associated factor 17 DCC DCC netrin 1 receptor DD Developmental delay DIP2B Disco interacting protein 2 homolog B DMPK DM1 protein kinase DMXL2 Dmx like 2 DNA Deoxyribonucleic acid DSC2 Desmocollin 2 DSG2 Desmoglein 2
靶向肌球蛋白结合蛋白C
抽象心脏MYBP-C（CMYBP-C）与肌动蛋白 - 肌球蛋白相互作用，以微调心脏肌肉收缩。CMYBP-C的磷酸化降低了CMYBP-C与肌动蛋白或肌球蛋白的结合，通常会减少心力衰竭（HF）患者，并且在HF模型系统中受到心脏保护。因此，CMYBP-C是模仿磷酸化和/或扰动其与肌动蛋白或肌球蛋白相互作用的HF药物的潜在靶标。我们用荧光素-5-甲酰亚胺（FMAL）和CMYBP-C（CC0-C2）的C0-C2片段标记了肌动蛋白（CC0-C2）。我们在FDA批准的药物库上进行了两个互补的高通量筛选（HTS），以发现专门结合CMYBP-C的小分子，并使用荧光寿命（FLT）检测来影响其与肌动蛋白或肌球蛋白的相互作用。我们首先激发了FMAL并检测到其FLT，以测量荧光共振能量转移（FRET）的变化，从FMAL（供体）到TMR（受体），表明蛋白质复合物中的结合和/或结构变化。使用相同的样品，然后使用更长的波长激光直接激发TMR，以检测化合物对TMR环境敏感FLT的影响，以识别直接结合CC0-C2的化合物。次要测定，对主要HTS分析的选定调节剂进行，这些化合物的特异性是磷酸化对未磷酸化的CC0-C2的特异性，而CC0-C2对C1-C2与C1-C2相对于快速骨骼肌的C1-C2（FSKC1-C2）。确定的化合物的子集调制了心脏和/或骨骼肌原纤维中ATPase活性。简介这些测定法确定了发现CMYBP-C-肌动蛋白/肌球蛋白相互作用的小分子调节剂的可行性，其最终目的是开发HF疗法。
ATP 依赖性转运蛋白：免疫和代谢十字路口的新兴参与者
哺乳动物基因组编码了近 50 种 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白。这些转运蛋白的特点是保守的核苷酸结合和水解（即 ATPase）结构域，以及将各种底物类别（离子、小分子代谢物、外来生物、疏水性药物甚至多肽）定向转运进或转运出细胞或亚细胞器。尽管 ABC 转运蛋白的免疫功能才刚刚开始被揭示，但新兴文献表明这些蛋白质在 T 淋巴细胞的发育和功能中发挥着未被充分重视的作用，包括在感染、炎症或癌症反应过程中出现的许多关键效应子、记忆子和调节子集。一种特别的转运蛋白 MDR1（多药耐药性-1；由人类的 ABCB1 基因座编码）已成为免疫调节中的新参与者。尽管 MDR1 仍被广泛视为肿瘤细胞中的一种简单药物效应泵，但最近的证据表明，这种转运蛋白在增强活化 CD4 和 CD8 T 细胞的代谢适应性方面发挥着关键的内源性作用。本文，我们总结了目前对 ABC 转运蛋白在免疫调节中的生理功能的理解，重点关注 MDR1 的抗氧化功能，这种功能可能决定抗原特异性效应和记忆 T 细胞区室的大小和库。虽然关于 ABC 转运蛋白在免疫生物学中的功能仍有许多需要了解的地方，但已经清楚的是，它们代表着一片肥沃的新天地，既可用于定义新的免疫代谢途径，也可用于发现可用于优化对疫苗和癌症免疫疗法的免疫反应的新药物靶点。
PHA微塑料老化降低了N2O水槽的容量
摘要：细菌反硝化是土壤N 2 O水槽的主要途径，这对于评估和控制N 2 O排放至关重要。生物基多羟基烷烃（PHA）微塑料颗粒（MPS）在常规环境中缓慢降解，持续惰性持续时间。然而，在降解之前，PHA微塑料老化对细菌n 2 O下沉量的影响仍然很少。在这里，土壤模型菌株denitrificans暴露于0.05-0.5％（w/w）的Virgin和老年PHA MPS。尽管没有观察到分子量的显着变化，但老化的PHA MPS阻碍了细胞的生长和n 2 O的降低率，导致N 2 O排放的激增。1 h NMR光谱和UPLC-QTOF-MS分析确定γ-丁洛洛洛酮是从老年PHA MPS释放的关键成分。在细胞水平上的代谢验证证实了其对N 2 O水槽和ATP合成的抑制作用。在周围自发质子化和水解的γ-丁龙酮将与ATPase的质子竞争，并破坏硝化电子转移和氧化磷酸化之间的耦合。因此，能量缺陷的细胞减少了降低n 2 o的电子供应，这并不有助于节能。这项工作揭示了一种新型机制，通过这种机制，PHA微塑性衰老会损害细菌N 2 O下沉，并突出了考虑生物基型微塑性衰老带来的环境风险的需求。关键字：多羟基烷酸盐，生物塑性衰老，细菌反硝化，n 2 o下水道，能量代谢，γ-丁酸苯二甲酸，denitrificans
SERCA2a 蛋白水平在人类心力衰竭中保持不变
肌质网 Ca 2+ ATPase 2a (SER- CA2a) 及其主要调节剂受磷蛋白 (PLN) 会影响心肌中的 Ca 2+ 处理，并与心力衰竭 (HF) 有关。针对 HF 患者的研究报告称 SERCA2a 和 PLN 转录水平降低，但在蛋白质水平上的发现并不太一致。1,2 先前的研究仅限于少数具有异质性 HF 病因的患者。1,2 尽管在动物模型中取得了有希望的结果，但针对 SERCA2a 过表达的基因治疗临床试验尚未显示出结果的显着改善。3 因此，我们的目标是对 HF 患者的 SERCA2a 和 PLN 蛋白水平进行全面研究。在本研究中，我们评估了从 3 组获得的心脏外植体中 SERCA2a 和 PLN 的转录本和蛋白质水平：114 名患有扩张型心肌病 (DCM) 的 HF 患者；77% 为男性；年龄，51.4±11.4 岁；65 名患有缺血性心脏病 (IHD) 的 HF 患者；85% 为男性；年龄，57.6±6.5 岁；57 名无心衰患者 (35% 为男性；年龄，67.8±9.3 岁) 作为对照 (图 [A])。人类左心室来自拉科鲁尼亚大学医院的晚期心力衰竭和心脏移植科 (西班牙) 和塞梅维斯大学心脏和血管中心的移植生物库 (匈牙利)。已获得书面同意和机构批准（REC LRS-17/18- 5080、Entry-17440；REC Entry 2015/312；ETT TUKEB 7891/2012/EKU [119/PI/12.]；和 IV/10161- 1/2020）。支持本研究结果的数据
“阿方索”干旱相关基因全基因组分析
芒果 ( Mangifera indica L.) 是全球种植和贸易最广泛的水果作物之一。芒果可以抵御季节性干旱期，尤其是在开花期间。然而，长期干旱胁迫会导致植物衰弱，并可能导致由非生物和生物因素引起的伤害和疾病。随着芒果基因组的公开，现在可以广泛开展与芒果干旱适应相关的基因组研究。在本研究中，使用“Alphonso”和“Tommy Atkins”品种（分别为 PRJNA487154 和 PRJNA450143）的全基因组序列 (WGS) 分析了芒果的全基因组干旱相关基因 (DRG)。使用 BLASTP，在“Alphonso”和“Tommy Atkins”的基因组中分别鉴定出 261 个和 257 个 DRG。这些基因中约 50% 与芒果对干旱的分子和生理适应有关。在干旱胁迫基因中，ABC 转运蛋白基因 ABCG40 在芒果中的同源物数量最多，其次是钙依赖性蛋白激酶基因 ZmCPK4 、 CPK21 和 CDPK7 ，以及质膜质子 ATPase OST2 。 DRG 的基因本体论 (GO) 分析表明，蛋白质结合、ATP 结合和 mRNA 结合是最常见的分子功能，而这些 DRG 的主要生物学过程与其对水分匮乏的反应有关。系统发育分析表明，“Alphonso”和“Tommy Atkins”中与干旱相关的蛋白质分别大致聚类为 7 个和 6 个主要分支。这项研究迄今为止提供了有关芒果全基因组 DRG 的最全面信息，可加强芒果和其他相关果树抗旱的标记辅助育种计划，以及未来结合有利等位基因来改善这种菲律宾重要水果作物的整体农艺特性。
通过使用 CRISPR/Cas12a 可以增强植物体内基因靶向
通过同源重组 (HR) 控制植物基因组的改变仍然很难实现。我们之前开发了植物内基因打靶 (ipGT) 技术，该技术依赖于通过双链断裂同时激活目标基因座和切除目标载体。尽管使用 SpCas9 会导致拟南芥中的 ipGT 频率较低，但我们最近能够通过使用卵细胞特异性表达强效但适用范围较广的 SaCas9 核酸酶来提高效率。在这项研究中，我们现在测试了是否可以进一步改进 ipGT，方法是在染色体内 HR 效率增强的细胞中进行，或者使用 Cas12a，这是一种具有替代切割机制的不同类型的 CRISPR/Cas 核酸酶。我们之前可以证明植物具有三种 DNA ATPase 复合物，如果因突变而丢失，它们都会导致同源基因组重复不稳定性。由于这些蛋白质以独立途径发挥作用，我们在双突变体中测试了 ipGT，其中染色体内 HR 增强了 20 至 80 倍。然而，我们无法获得更高的 ipGT 频率，这表明基因靶向 (GT) 和染色体重复诱导 HR 的机制不同。然而，使用 LbCas12a，尽管非同源末端连接 (NHEJ) 诱导效率较低，但 GT 频率高于 SaCas9，表明 Cas12a 特别适合诱导 HR。由于 SaCas9 因其较长的富含 GC 的 PAM 序列而受到很大限制，因此使用富含 AT 的 PAM 的 LbCas12a 可以大大拓宽 ipGT 的范围，尤其是在靶向启动子和内含子等 CG 沙漠时。