XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemAVELUMAB
原始研究
Despite the therapeutic advances of combination first line (1L) IO therapies such as ipilimumab and nivolumab (IPI-NIVO) 1 or immuno-oncology(IO)/vascular endothelial growth factor inhibitor (VEGFi) combinations (IOVE (axitinib and avelumab, axitinib and pembrolizumab, cabozantinib and Nivolumab，Lenvatinib和Pembrolizumab），2-5大多数转移性肾细胞癌患者（MRCC）患有治疗性耐药性，需要随后的全身抗癌治疗在第3阶段检查员214临床试验中，1L IPI-NIVO患者中有54％接受了第二线（2L）治疗，其中89（30％）接受了Cabozantinib。6治疗模式的特征较短，但由于随访较短，但35％的患者在1L组合后的Axitinib和Pembrolizumab的患者中已经接受了30.6个月份随访的2L VEGFI定向治疗。7鉴于大多数现实世界中与试验人群中所指出的认可的抗癌疗法的既定下相结局，8在常规实践中表征药物活性以阐明试验数据的相关性和可重复性，并为有关治疗疗法的最佳测序的实践提供信息。cabozantinib是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在转染期间重新安排（RET），间质上皮过渡因子（Met）和Axl的血管内皮生长因子（VEGF）受体的活性。9 cabozantinib靶向MRCC的致癌成瘾对新血管化。3阶段流星10和2阶段Cabosun 11试验在先前的VEGFI治疗后，在2L中对Cabozantinib进行了全球监管批准，分别为1L治疗景观。然而，这些研究在建立1L组合疗法作为护理标准之前很大程度上是进行的。尽管Cabozantinib在MRCC中的所有治疗方案中广泛使用，但缺乏表征与该药物当前护理1L IO组合疗法相关的结果和治疗模式的数据。12此外，全世界卡博替尼的2L调节指示主要仅限于接受过VEGFI治疗的患者，以反映流星的纳入标准。10在许多司法管辖区中，这限制了对接受1L IPI-NIVO和2L VEGFI治疗的患者的Cabozantinib到第三线（3L）的治疗使用。将Cabozantinib整合到不断变化的治疗范式中需要现实世界的证据，因为缺乏随机的前瞻性数据。在这种情况下，我们询问了超过12,000名患者的国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）数据集，以检查用2L Cabozantinib治疗的患者的结果，包括IPI-Nivo和Iove，包括IPI-Nivo和Iove。
免疫检查点抑制剂相关内分泌病的影响对癌症存活
免疫检查点抑制剂（ICI）通过促进T-淋巴细胞介导的细胞毒性细胞死亡来上调适应性免疫系统。这样做，ICIS以出色的反应率彻底改变了癌症护理，并改善了多种癌症类型的总体生存率（1）。最近，有人提出ICI在更罕见的肿瘤亚型（如phaeochromocytoma and Paraganglioma）中也可能具有潜在的治疗作用（2）。ICI分为三组：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和编程的死亡凸 - 辅助法（PD-L1）抑制剂（1）。ipilimumab是要批准的第一个ICI，并且仍然是常用的CTLA-4抑制剂，靶向CTLA-4在CD4阳性和CD8阳性T淋巴细胞上。迅速进行了抗PD-1疗法，包括Nivolumab和Pembrolizumab，将PD-1靶向CD8阳性T淋巴细胞。更多的新型抗PD-L1疗法，包括atezolizumab，avelumab和durvalumab，直接与肿瘤本身表达的PD-L1结合（3）。虽然ICIS对免疫系统的激活提供了显着的治疗性好处，但这些药物也与免疫相关的不良事件（IRAE）有关，这可能是对预测，诊断和治疗的具有挑战性（3）。iraes通常以含有CTLA-4抑制剂的治疗方案的剂量依赖性出现，但对于用作单一疗法的PD-1和PD-L1抑制剂的PD-1和PD-L1抑制剂的预测较低（4，5）。通常，IRAE通常发生在治疗的第一个月中，但可以在治疗期间和治疗后的任何时间出现（6）。iraes可以发生在任何器官系统中，但在具有广泛环境界面（例如皮肤，肺，肝脏和胃肠道）或自身免疫倾向增加（例如甲状腺和关节）的患者中更频繁地发生。内分泌IRAE是接受ICI治疗的患者中最常见的伊拉斯之一，根据ICI类型的不同（5，7），其发病率为15-40％。最常见的内分泌伊拉斯包括甲状腺功能障碍，原发性肾上腺不足，降低症和免疫介导的糖尿病（5）。与其他伊拉斯一样，在治疗的第一个几个月中，发病更为常见，但也可以在治疗期间和之后的任何时间发生（5）。内分泌iraes由于内分泌病的非特异性表现而经常在一段时间内无法诊断，这些表现可能与癌症相关或与治疗相关的并发症重叠（例如，疲劳，性欲，性欲，抑郁症，抑郁症）（5）（5）。尽管与其他IRAE相比，但经常被认为是温和的，但由于已经报道了紧急情况和死亡，但内分泌伊拉斯可以出现，强调需要迅速识别和治疗（8，9）。
免疫疗法组合
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见的癌症，是癌症相关死亡的第二大原因（1）。中国CRC的发生率虽然历史上的显着幅度低于西方国家，但近年来迅速增加，使其成为消化系统最常见的恶性肿瘤。根据有关中国癌症负担的最新数据，CRC在发病率中排名第二，死亡率排名第四（2）。对于转移性CRC（MCRC），在标准前线治疗后进展后，治疗方案受到限制，导致生存率有限（3-6）。此外，与前线治疗相反，该人群的第三线或超越治疗的主要目标是控制肿瘤的进展，延长生存和改善生活质量（7）。近年来，免疫疗法已成为治疗MCRC的一种有希望的新方法，尤其是微卫星不稳定性较高的肿瘤（MSI-H），包括作为MSI-H MCRC的三线治疗方法（8-10）。但是，MSI-H肿瘤仅占病例的5％约5％，而其余的95％是微卫星稳定（MSS）CRC。MSI-H肿瘤的特征是高突变负担，增加了新抗原的呈现并增强了免疫细胞的内化，从而导致了“插入”微环境。此功能使MSI-H肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应更加敏感。相比之下，MSS肿瘤通常表现出“冷”免疫微环境，其突变负担低，免疫力最小，使它们具有代表性的“冷肿瘤”（12）。免疫疗法似乎对MSS肿瘤无效，许多探索性研究失败（13 - 15）。鉴于通过抗血管生成疗法免疫疗法的协同作用，几项研究评估了MSS MCRC患者中标准抗血管生成单一疗法的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂的添加。评估nivolumab与雷莫非尼相结合的第三线或超越治疗的IB Regonivo期研究，在CRC队列中招募了25名患者，其中24例患有MSS肿瘤，并显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在25例患者中，客观反应率（ORR）为36％（MSS患者的ORR为33％），中位无进展生存期（PFS）为7.9个月，中位总生存期（OS）未达到（16）。相反，与恢复抗霉素相结合的II期Regomune试验，患者仅获得稳定的疾病作为最佳反应（17）。不一致的数据表明，只有一小部分患者可能会受益于靶向免疫疗法的组合。重要的是要注意，探索组合疗法的研究都是单臂设计，而对于该患者人群中有针对性免疫疗法与标准靶向单药治疗的比较知之甚少。此外，这种组合疗法在常规临床实践中的有效性仍然不确定。在这里，我们设计了这项回顾性研究，以比较有针对性免疫疗法的组合与靶向治疗在MSS
trodelvy（sacituzumab govitecan）
概述此文档解决了Trodelvy（Sacituzumab Govitecan）的使用。Trodelvy是一种Trop-2导向的抗体和拓扑异构酶抑制剂结合物，主要用于治疗乳腺癌。FDA批准的Trodelvy指示是对成年转移性三阴性乳腺癌（MTNBC）患者的治疗，他们至少接受了两种先前的转移性疾病疗法。trodelvy（Sacituzumab Govitecan）也获得FDA批准用于治疗先前接受过含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（MUC）的成人治疗，并接受了程序化的死亡受体-1（PD-1）（PD-1）或程序性死亡 - 死亡 - 钉1（pd-ligand-1（pd-l-l1））。国家综合癌症网络®（NCCN）还提供了另一项建议，并提供了2A类的证据，证明了在复发性的三阴性乳腺癌中使用Trodelvy。乳腺癌是美国最常见的癌症形式之一。转移性三阴性乳腺癌（TNBC）约占浸润性乳腺癌的15％。TNBC是指不表达雌激素受体（ER），孕酮受体（PR）或人类表皮生长因子受体2（HER2）的过表达的乳腺癌，这使得治疗更难治疗并与较差的预后相关。Trodelvy是第一个Trop-2导向的抗体 - 药物结合物，也是批准用于TNBC的第一种靶向疗法。尽管Trodelvy的一部分是由药物Irinotecan的活性代谢产物（SN-38）组成，但FDA标签警告不要将其用伊立替康代替或在已经包含Irinotecan或SN-38的治疗方案中使用。Trodelvy有一个黑匣子警告，以引起严重的中性粒细胞减少和腹泻。建议避免使用低于1500/mm 3的绝对中性粒细胞计数或中性粒细胞减少热。除了预扣或减少严重腹泻的剂量外，还建议对患者进行腹泻，并提供支持。定义和衡量疾病进展：继续增长或扩散的癌症。免疫检查点抑制剂：一种阻止某些类型的免疫系统细胞（例如T细胞）和某些癌细胞产生的某些蛋白质的药物。当这些蛋白质被阻断时，免疫系统上的“制动器”被释放，T细胞能够更好地杀死癌细胞。在T细胞或癌细胞上发现的检查点蛋白的示例包括编程死亡（PD）-1，PD-Ligand 1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关的抗原（CTLA）-4/B7-1/B7-2。转移：癌症从身体的一部分传播到另一部分。转移性肿瘤包含像原始（原发性）肿瘤中的细胞，并且已经扩散。编程死亡（PD）-1蛋白质：在T细胞上发现PD-1蛋白，并附着在正常（和癌症）细胞上的PD配体（PD-L1）上（请参见上面的免疫检查点抑制剂）。通常，此过程可防止T细胞攻击体内其他细胞。但是，这也可以防止T细胞攻击体内的癌细胞。FDA批准的抗PD-1代理的例子包括Keytruda（Pembrolizumab），Opdivo（Nivolumab）和Libtayo（Cemiplimab）。编程的死亡配体（PD-L）-1：在PD-1蛋白附着的正常（和癌症）细胞上发现的配体（请参阅上面的免疫检查点抑制剂）。癌细胞的表面上可能具有大量的PD-L1，这有助于它们避免免疫发作。FDA批准的抗PD-L1药物的示例包括Bavencio（Avelumab），Tecentriq（Atezolizumab）和Imfinzi（Durvalumab）。
晚期癌症中 Nivolumab 和 Nivolumab 联合 Ipilimumab 的疗效和安全性比较：系统评价和荟萃分析
癌症仍然难以治愈，因为肿瘤固有的基因组不稳定性有助于其逃避细胞毒性和靶向治疗 ( Miller and Sadelain, 2015 )。然而，癌症免疫检查点的发现和免疫检查点抑制剂 ( ICI ) 的成功可能会提高患者的生存率。细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 ( CTLA-4 ) ( Pardoll, 2012 )、程序性细胞死亡-1 及其配体 ( PD- 1 / PD-L1/2 ) ( Topalian et al., 2012 ) 和淋巴细胞活化基因-3 ( Yu et al., 2019 ) 抑制 T 细胞免疫反应。 CTLA-4 信号传导在免疫反应早期限制淋巴结中 T 细胞反应的启动，而 PD-1 在肿瘤微环境的后期过程中限制 T 细胞活性 ( Fife and Bluestone, 2008 )。 CTLA-4 和 PD-1 – PD-L1/PD-L2 检查点通常被肿瘤利用来逃避和/或抑制免疫系统。因此，已开发出许多单克隆抗体来阻断参与免疫反应下调的蛋白质 ( Meng et al., 2015 ; Ngiow et al., 2015 )，通过消除外周耐受性刺激 T 细胞依赖性细胞毒性对抗肿瘤细胞 ( Cuende et al., 2015 )。因此，使用单克隆抗体阻断免疫检查点已成为一种有前途的癌症治疗策略 ( Anagnostou et al., 2017 )，并且可以产生持久的抗肿瘤活性，与其他全身疗法相比，可提高各种恶性肿瘤的存活率 ( Bang et al., 2017 )。抗 CTLA-4 抗体（伊匹单抗 [IPI]）、抗 PD-1 抗体（纳武单抗 [NIVO] 和派姆单抗）和抗 PD-L1 抗体（阿替利珠单抗、阿维鲁单抗和度伐单抗）已被批准用于临床治疗各种晚期实体肿瘤，例如黑色素瘤（Hodi et al., 2016）、非小细胞肺癌 (NSCLC)（Dal Bello et al., 2017）、肾细胞癌（Atkins et al., 2017）、小细胞肺癌（Schneider and Kalemkerian, 2016）、胃食管癌和肝癌（Gong et al., 2018）。 NIVO 是一种人 IgG4 PD-1 ICI 抗体，可选择性阻断细胞毒性 T 细胞表面的 PD-1 受体，以防止 PD-L1 诱导的恶性肿瘤细胞免疫反应下调（Minguet et al., 2016 ）。由于已证明 NIVO 可显著改善特定患者的总体生存率 (OS) 和安全性，因此已获得美国 (US) 和欧盟 (EU) 批准用于治疗局部晚期或转移性 NSCLC（Minguet et al., 2016；Vokes et al., 2018）、晚期肾细胞癌和晚期黑色素瘤（Larkin et al., 2015；Raedler, 2015；Wolchok et al., 2017；Schuyler, 2018 ）。此外，NIVO 还可治疗复发性或难治性霍奇金淋巴瘤，具有良好的疗效和安全性（Ansell et al.，2015）。伊匹单抗（IPI）是一种人单克隆 IgG4，通过选择性结合细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 发挥抗肿瘤 ICI 的作用，一种位于细胞毒性T细胞表面的分子，可抑制免疫反应（Hodi et al., 2010）。IPI可阻断CTLA-4，导致恶性细胞中持续活跃的免疫反应。美国和欧盟已批准IPI单药治疗黑色素瘤（Lipson and Drake, 2011）。