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加速 AXL 靶向治疗 TNBC
TAM（TYRO3、AXL 和 MERTK）家族的酪氨酸激酶受体 AXL 被认为是治疗不同血液癌症和实体肿瘤的有希望的靶点。AXL 参与多种促肿瘤发生过程，包括细胞迁移、侵袭、上皮间质转化 (EMT) 和干细胞特性，最近的研究表明其对癌症转移和耐药性的影响。对 AXL 的广泛研究突出了其独特的特性和生理功能，并表明 AXL 靶向治疗可能与化疗、放疗、免疫疗法和靶向治疗相结合有益。在这篇小型综述中，我们讨论了单独或与其他治疗剂联合靶向 AXL 的可能结果，并强调了其对三阴性乳腺癌 (TNBC) 的影响。
AXL 作为腺样囊性癌的治疗靶点：AXL 靶向抗体-药物偶联物 (ADCT-601) 的临床前评估
1. Thyparambil SP、Kim YJ、Chambers A 等人 (2018)。全面的蛋白质组学和基因组学分析以确定腺样囊性癌的治疗靶点。J Clin Oncol。36(15_suppl):6053 2. Ferrarotto R、Mitani Y、McGrail DJ 等人 (2021)。唾液腺腺样囊性癌的蛋白质组学分析定义了分子亚型并确定了治疗靶点。Clin Cancer Res 27(3):852-864 3. Humtsoe, JO。Humtsoe JO、Kim HS 等人 (2021)。新发现的 FGFR1 剪接变体成员与唾液腺腺样囊性癌中的 AXL/AKT 轴发生串扰。Cancer Res。 15;81(4):1001-1013 4. Zammarchi F、Havenith KE 等人 (2022)。ADCT-601 是一种新型吡咯并苯二氮卓二聚体抗体-药物偶联物，靶向表达 AXL 的癌症，临床前开发。Mol Cancer Ther. 1 月 27 日：doi:
AB801 是一种高效且选择性的 AXL 激酶...
图 5. AB801 与奥沙利铂 (OXA) 和抗 PD-1 (PD-1) 联合使用可显著降低肿瘤体积，与双药 OXA + PD-1 相比，可提高存活率。C57BL/6 小鼠皮下注射 1x10 6 MC38 细胞。当肿瘤达到 ~100 mm 3 时开始治疗，每组 n=10 只小鼠。OXA 以 10 mg/kg Q7DX4 腹腔注射给药，抗 PD-1 或同种型对照以 10 mg/kg Q5D 腹腔注射给药，AB801 以 30 mg/kg BID 口服给药。A) 各治疗组的总肿瘤体积。单药 AB801 治疗未观察到肿瘤生长的显著差异。使用混合效应模型和 Dunnett 多重比较检验计算统计学显着性。三联体 vs. OXA + PD-1 的 p = 0.0118。点代表平均值 ± SEM。B) 存活率，肿瘤大于 2000 mm 3 的动物被视为已达到临床终点。显著性通过 Mantel-Cox 检验确定。三联体 vs. OXA + PD-1 的 p = 0.0419。C) 蜘蛛图显示每只动物的肿瘤体积和每次治疗的完全消退 (CR) 次数。虚线表示治疗结束。
AXL——抗 HER2 阻断的新药
HER2 是实体肿瘤（主要是乳腺癌、食道癌和胃癌）的驱动因素，它通过激活致癌信号通路（例如 PI3K 或 MAPK）发挥作用。HER2 过表达与侵袭性疾病和不良预后有关。尽管针对性的抗 HER2 疗法已改善了疗效并且是目前的标准治疗方法，但一些患者出现了耐药性，需要额外的治疗策略。几种机制（包括受体酪氨酸激酶（例如 AXL）的上调）与耐药性有关。AXL 信号传导导致癌细胞增殖、存活、迁移、侵袭和血管生成，并与不良预后相关。此外，伴有间充质表型的 AXL 过表达导致对化疗和靶向疗法的耐药性。临床前研究表明，AXL 通过与 HER2 二聚化并激活乳腺癌中的下游通路来驱动抗 HER2 耐药性和转移。此外，AXL 抑制可在体外和体内恢复对 HER2 阻断的反应。胃癌和食道癌的有限数据也支持这些证据。此外，AXL 作为 HER2 + 乳腺癌患者的预后和预测生物标志物具有很强的价值，增加了显著的转化相关性。因此，当前的研究加强了共同靶向 AXL 和 HER2 以克服耐药性的潜力，并支持在临床上使用 AXL 抑制剂。
可溶性 AXL 作为黑色素瘤疾病进展和生存的标志
受体酪氨酸激酶 AXL 是一种在癌症中上调的单次跨膜蛋白，与较低的存活率和治疗耐药性有关。AXL 可以被 A 解整合素和金属蛋白酶 (ADAM)10 和 ADAM17 切割，产生可溶性的蛋白质。据报道，可溶性 AXL (sAXL) 升高与肝细胞癌、肾癌、1 型神经纤维瘤病和炎症性疾病的病情进展有关。在目前的研究中，我们分析了黑色素瘤患者血液中的 sAXL 水平，并表明 sAXL 随着病情进展而增加。此外，研究发现，在接受伊匹单抗治疗的 IV 期患者中，sAXL 水平升高与两年生存期较短相关。此外，我们还表明 sAXL 水平与切除的黑色素瘤淋巴结转移中表达 AXL 的细胞百分比有关。这一发现在体外得到了验证，其中细胞培养基中的 sAXL 水平与细胞中的 AXL 表达相对应。使用小分子抑制剂 BGB324 抑制 AXL 可降低 sAXL 水平，而通过增加蛋白质稳定性可提高细胞表达。我们的研究结果表明，量化 sAXL 血液水平是一种简单且易于评估的确定细胞 AXL 水平的方法，应进一步评估其作为疾病进展和治疗反应的生物标志物的用途。
胃肠道癌中AXL受体酪氨酸激酶的表达改变：有希望的治疗靶
胃肠道（GI）癌症包括所有消化道器官的癌症，通常与肥胖，缺乏运动，吸烟，饮食不佳和大量酒精消耗有关。GI癌的治疗通常涉及手术，然后进行化学疗法和/或放射线。不幸的是，对这些疗法的内在或获得性抗性强调了对其他恶性肿瘤证明的更有效的靶向疗法的需求。GI癌的侵略性特征具有不同的信号通路，这些信号通路通过AXL受体酪氨酸激酶的过表达和激活相互连接。最近已经进行了一些涉及抗AXL抗体和小分子AXL激酶抑制剂的临床前和临床研究，以测试其在包括GI癌症在内的实体瘤中的效率。因此，AXL可能是克服GI癌中标准疗法缺点的有前途的治疗靶标。
CPL976，一种靶向AXL和PD-L1轴的创新双特异性抗体，作为潜在的新抗癌治疗。
双特异性抗体迅速成为癌症治疗中强大的治疗工具。在肿瘤疗法中使用双特异性抗体，靶向多种抗原在癌细胞上增强了治疗的特异性，提高了其有效性并降低了耐药率。这种方法可能用于靶向癌细胞的防御机理，例如免疫检查点配体的高级表达，例如PD-L1或EGFR，VEGFR和AXL等生长因子受体。最新报告揭示了癌症中PD-L1和AXL/EGFR1的表达水平之间的相关性。值得注意的是，AXL信号通路的破坏导致细胞表面上的PD-L1水平的降低。采用这种机制进入肿瘤疗法可能有助于实现对癌细胞的免疫反应增强。此外，使用双特异性抗体的使用同时靶向PD-L1和AXL引起靶标内化的内在化，以最大化受体/配体配合物（AXL/GASL/GAS6，PD-1/PD-L1）的生物学效应。
分析消化疾病的负担和经济影响以及对欧洲地区消化健康领域的研究差距和优先事项的调查 - 白人书2：执行摘要
在1975年，米洛斯拉夫·拉德曼（Miroslav Radman）报道了可诱导的细菌DNA修复/诱变系统，即SOS响应，在DNA损伤突然增加时，该响应被激活（1）。后来的研究表明，SOS通过吸引环境感应途径来增强遗传变异（2），该途径启动转录程序并突变基因组，从而增强抗生素耐药性（3）。真核生物共享压力诱导的诱变（SIM）的类似机制，反对普遍的假设，即突变纯粹是随机发生的（4）。最近，已经证明SIM能够推动对靶向疗法的获得性抗性（5）。此外，将雷帕霉素的机械靶标鉴定为一种应激感应的变阻器，可介导多种癌症类型的SIM（6）。
Axl 酪氨酸激酶 I 型抑制剂的合理药物设计，有望成为抗癌药物
Axl 酪氨酸激酶在各种癌细胞系中的高水平表达使其成为开发抗癌药物的有吸引力的靶标。在本研究中，我们根据不同的分子对接方案对 ATP 竞争性 Axl 激酶抑制剂进行了几组计算机筛选。在母体结构修改后，根据其对靶蛋白的最高亲和力确定了最佳类药物候选物。根据研究中应用的三种分子对接算法，我们发现我们新设计的化合物 R5（R428 专利类似物的衍生物）是最有前途的 Axl 激酶抑制剂。分子对接结果与使用 MM-PBSA/GBSA 隐式溶剂化模型的分子动力学模拟一致，证实了 R5 对蛋白质受体的高亲和力。此外，针对其他激酶的选择性测试也揭示了 R5 对 ABL1 和 Tyro3 激酶的高亲和力，强调了其在治疗恶性肿瘤方面的巨大潜力。