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trichostatin C协同与DNMT抑制剂相互作用，通过在膀胱和肺癌细胞中抑制AXL抑制AXL
摘要：异常的表观遗传修饰是各种癌症发病机理的基本因素。因此，针对这些小分子（例如组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂和DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂）的畸变，提出了一种可行的癌症治疗策略。这项研究的目的是评估三链蛋白C（TSC）的抗癌能力，Trichostatin a的类似物是源自链霉菌SP的发酵。CPCC 203909。我们的研究表明，TSC证明了对人肺癌和尿路膀胱癌细胞系的有效活性，在低微摩尔范围内IC 50值。TSC诱导由caspase 3/7介导的凋亡，并在G2/M期停止细胞周期。与DNMT抑制剂法替滨结合使用时，TSC表现出协同的抗癌作用。另外，蛋白质分析阐明了酪氨酸激酶受体AXL的表达显着降低。值得注意的是，TSC的浓度升高与转录因子Forkhead Box O1类（FOXO1）的上调以及促凋亡蛋白BIM和P21的水平升高。总而言之，我们的发现表明TSC是具有HDAC抑制活性的有前途的抗癌剂。此外，我们的结果强调了TSC与DNMT抑制剂结合癌症治疗的潜在效用。
AXL-PYK2-PKCα轴作为TNBC中的茎回路的联系
癌症干细胞（CSC）与肿瘤的启动，美味和耐药性有关，并被认为是癌症治疗的有吸引力的靶标。在这里，我们鉴定了由AXL受体，PYK2和PKCα介导的临床相关的Nexus，并显示了其对TNBC中干性的影响。AXL，PYK2和PKCα表达与基础类乳腺癌患者的干性特征相关，并且在多个间充质TNBC细胞系中它们的耗竭显着减少了乳球形成细胞的数量和具有CSCS特征性标记的细胞的数量。敲低PYK2可降低AXL，PKCα，FRA1和PYK2蛋白的水平，并在PKCα耗竭后获得了类似的趋势。 pyk2 depletion通过FRA1和TAZ介导的反馈回路降低了AXL转录，而PKCα抑制作用诱导AXL将AXL重新分布为内体/溶酶体隔室并增强其降解。 pyk2和pkcα在多个诱导型AXL水平的多个诱导途径的途径上进行合作，并同时使用STAT3，TAZ，FRA1和SMAD3的水平/激活以及多能转录因子NANOG和OCT4。 TNBC敏感性细胞对PYK2和PKCα抑制的诱导，这表明靶向AXL-PYK2-PKCα回路可能是消除TNBC中CSC的有效策略。敲低PYK2可降低AXL，PKCα，FRA1和PYK2蛋白的水平，并在PKCα耗竭后获得了类似的趋势。pyk2 depletion通过FRA1和TAZ介导的反馈回路降低了AXL转录，而PKCα抑制作用诱导AXL将AXL重新分布为内体/溶酶体隔室并增强其降解。pyk2和pkcα在多个诱导型AXL水平的多个诱导途径的途径上进行合作，并同时使用STAT3，TAZ，FRA1和SMAD3的水平/激活以及多能转录因子NANOG和OCT4。TNBC敏感性细胞对PYK2和PKCα抑制的诱导，这表明靶向AXL-PYK2-PKCα回路可能是消除TNBC中CSC的有效策略。
ChemPrint：用于增强药物发现的 AI 驱动框架
摘要：传统的高通量筛选 (HTS) 药物发现效率低下。具有临床治疗潜力的化合物的命中率通常为 0.5%，最多只有 2%。深度学习模型将筛选率提高到 28%；然而，这些结果包括与治疗无关浓度的命中、训练集的新颖性不足以及遍历有限的化学空间。这项研究介绍了一种新型人工智能 (AI) 驱动平台 GALILEO 和分子几何深度学习 (Mol-GDL) 模型 ChemPrint。该模型部署了 t 分布随机邻域嵌入 (t-SNE) 数据分割，以在训练期间最大化化学差异，并部署了自适应分子嵌入，以增强预测能力并探索未知的分子领域。回顾性测试时，ChemPrint 的表现优于一组五个模型难以用药的肿瘤靶点 AXL 和 BRD4，使用 t-SNEsplit 实现平均 AUROC 得分 AXL 为 0.897，BRD4 为 0.876，相比之下，基准模型得分范围为 AXL 为 0.826 至 0.885，BRD4 为 0.801 至 0.852。在一项零样本前瞻性研究中，体外测试表明，ChemPrint 提名的 41 种化合物中有 19 种在浓度≤20µM 时表现出抑制活性，命中率为 46%。这 19 个命中报告的平均-最大 Tanimoto 相似度得分相对于其训练集为 0.36，得分为 0.13 （AXL）和 0.10（BRD4）相对于这些目标的临床阶段化合物。我们的研究结果表明，通过在具有最大差异性的数据集上训练和测试 ChemPrint 来增加测试集难度可以增强模型的预测能力。这导致发现具有低治疗浓度和高化学新颖性的高命中率的化合物库。综上所述，所提出的平台设定了新的性能标准。
Chemprint：一个用于增强药物发现的AI驱动框架
摘要：传统的高通量筛查（HTS）药物发现效率低下。具有临床治疗潜力的化合物的命中率通常为0.5％，最大最高为2％。深度学习模型使筛查率丰富至28％；但是，这些结果包括具有非治疗性相关浓度的命中，其训练集的新颖性不足以及化学空间有限。这项研究介绍了一种新颖的人工智能（AI）驱动的平台，伽利略和分子几何深度学习（Mol-GDL）模型，Chemprint。该模型部署了两个T分配的随机邻居嵌入（T-SNE）数据分裂，以在训练和适应性分子嵌入过程中最大化化学差异，以增强预测能力并导航未知的分子领土。进行回顾性测试时，Chemprint的表现优于五个模型的小组，用于难以放药肿瘤学目标，AXL和BRD4，AXL的AUROC平均得分为0.897，BRD4的AUROC得分为0.876，使用T-SNE分配的BRD4为0.826至0.826至0.885的基准分型，而T-SNE分开的平均得分为0.885。在一项零照片的前瞻性研究中，体外测试表明，通过针对AXL和BRD4提名的41种化合物中有19种在浓度≤20µm时表现出抑制活性，命中率为46％。19次命中报告的平均最高tanimoto相似性得分为0.36，相对于其训练组，得分为0.13（AXL）和0.10（BRD4），相对于这些目标的临床阶段化合物。这会导致以低治疗浓度和高化学新颖性的高命中率发现化合物文库。我们的发现表明，通过训练和测试具有最大差异性的训练和测试化学印记增加了测试的难度增强了模型的预测能力。综上所述，提议的平台设定了新的性能标准。
AXL和容易出错的DNA复制赋予耐药性，并提供治疗EGFR突变肺癌
抗生素耐药性细菌病原体是一个非常具有挑战性的问题。幽门螺杆菌是最广泛，最成功的人类病原体之一，因为它在世界一半的人群中分布，引起慢性和萎缩性胃炎，消化性溃疡，粘膜相关的淋巴样组织 - 淋巴瘤 - 淋巴瘤，甚至是胃腺癌。此外，它表现出对众多抗生素的抗性。幽门螺杆菌关键转录因子之一HP1043在调节必需细胞过程中起着基本作用。与其他细菌转录因子一样，HP1043不显示真核生物同源物。这些特征使HP1043成为发展新型抗菌策略的有前途的候选人。药物重新定位是药物开发中采用的相对较新的策略；测试对新目标的批准药物大大减少了此过程的时间和成本。组合的计算和体外方法进一步减少了要在体内测试的化合物的数量。我们的目标是确定能够防止HP1043结合DNA启动子的一部分。通过评估通过分子对接HP1043二聚体的结合能力在两个构象中，与DNA结合和未结合，从而达到了这一结果。采用包括MMGBSA分子动力学的临时管道，可获得七种药物。通过电泳迁移率转移测定法在体外测试了这些测定，以评估HP1043 - DNA相互作用。在其中，三个有希望的结果显示了HP1043的DNA结合活性的明显降低。总体而言，我们应用了一种计算方法，结合了结果的实验验证，以筛选幽门螺杆菌基本转录因子之一上的大量已知药物。这种方法允许快速减少测试的药物数量，并且药物重新定位方法大大降低了药物设计成本。鉴定的药物不属于同一药物类别，并且通过计算分析构成了不同的腔体，但都显示了DNA上HP1043结合活性的降低。
1b 期试验 Mipasetamab Uzoptirine (ADCT-601-102) ...
● 在肉瘤患者中，米帕西单抗（Mipa）单药治疗表现出可接受的安全性和活性，在剂量递增期间，第 12 周患者有反应、肿瘤体积缩小且没有进展。 ● 结合抗体 (Ab) 和总 Ab 之间相似的暴露量表明抗体-药物偶联物 (ADC) 具有良好的体内稳定性；快速清除表明每 3 周 (Q3W) 给药没有积累。 ● 虽然尚未达到非耐受剂量 (NTD) 并且尚未确定最大耐受剂量 (MTD)，但由于初步疗效和治疗中出现的不良事件 (TEAE) 的发生率，Mipa 15 mg 是每个 Q3W 方案中固定剂量探索的最高和最后剂量。 ● 经免疫组织化学 (IHC) 检测，所有肉瘤患者均存在 AXL 阳性肿瘤细胞 (TC)，其中 12/14 名患者显示≥65% AXL 阳性 TC； 2 名有反应的患者具有中等水平的 AXL 表达 ● 研究继续招募患者，以进一步优化 Mipa 单药治疗给药方案和
抗癌双线作战——针对 TAM 受体的实体肿瘤治疗
摘要：受体酪氨酸激酶 (RTK) 是一种跨膜受体，可结合生长因子和细胞因子，并在其胞质域内含有受调节的激酶活性。RTK 在正常细胞和恶性细胞的信号转导中起着重要作用，其编码基因属于癌细胞中最常受影响的基因。TAM 家族蛋白 (TYRO3、AXL 和 MERTK) 参与多种生物过程：免疫调节、凋亡细胞清除、血小板聚集、细胞增殖、存活和迁移。最近的研究表明，TAM 在肿瘤发生和抗肿瘤免疫抑制方面具有重叠的功能。MERTK 和 AXL 在先天免疫细胞中起作用，以抑制炎症反应并促进免疫抑制性肿瘤微环境，而 AXL 表达与肿瘤的上皮-间质转化、转移和运动性相关。因此，TAM RTK 在癌症中代表双重靶点，因为它们在肿瘤细胞存活、迁移、化学抗性以及在肿瘤微环境 (TME) 中的免疫抑制作用中具有内在作用。在这篇综述中，我们讨论了 TAM 作为癌症治疗中新兴治疗靶点的潜力。我们严格评估和比较了目前针对实体瘤中 TAM RTK 的方法以及针对 TAM 受体激酶胞外和胞内域的新抑制剂的开发。
通过靶向甲戊酸途径来克服PLK1抑制剂耐药性，以损害大肠癌中的AXL扭曲轴
当今更广泛的环境（LIBS）被认为是许多当前和有前途的应用，例如运输电气化或可再生能源存储的电池技术。尽管Libs的表现良好，但由于锂（LI）的天然丰富性相对较低，并且在全球范围内的地理上不平坦，因此他们有望面临资源供应链挑战。转向完全非LI可充电电池可能会打开克服此类挑战的有效方式。可充电镁电池（RMB）构成了这种有前途的，替代的非LI储能系统的范式例子，此前是全球研究团队的开创性效果和突破之后。在可充电电池中使用金属MG阳极的潜力在能量密度，成本，安全性，可持续性和降低材料供应风险方面具有重要优势，这是由于MG的自然丰富性而引起的。尽管RMB文献取得了重要进展，但所有报告的研究仍然仅限于实验室量表和硬币核算构型，在这些研究中，RMB的许多实际和工业方面都被忽略了。在这种情况下，小袋单元格配置是优化组件的更好平台，它代表了迈向应用程序电池电池设计的关键步骤。在本文中，我们介绍了最有前途的材料和细胞成分，用于开发具有竞争性能的高TRL RMB。突出显示了可能的晚期RMB化学的可行性和巨大的潜在潜力。概述了可以达到最高160 W H Kg 1的能量密度的成熟RMB的路线图。
TYRO3 敲低可抑制髓系白血病细胞的生长
摘要。背景/目的：TYRO3 是受体酪氨酸激酶 TAM 家族 (TYRO3、AXL 和 MERTK) 的成员。虽然已报道了激活的 AXL 和 MERTK 在白血病细胞生长中的作用，但 TYRO3 的影响尚未确定。因此，我们研究了 TYRO3 敲低对白血病细胞系生长的影响。材料和方法：本研究使用了三种表达 TYRO3 蛋白的人类白血病细胞系 (纯红细胞白血病衍生的 AA、OCI/AML2 和 K562)。为了诱导 TYRO3 敲低，使用电穿孔系统转染针对 TYRO3 的小干扰 RNA (siRNA)。通过比色测定评估细胞生长。通过免疫印迹检查各种信号蛋白的表达水平和激活。通过微阵列分析检查 TYRO3 敲低后综合基因表达的变化。结果：TYRO3 敲低抑制了所测试的白血病细胞系中的细胞生长。此外，敲低还抑制了 AA 细胞中的信号转导和转录激活因子 3 的磷酸化，以及 AA 和 OCI/AML2 细胞中的细胞外信号调节激酶 (ERK) 1/2；两者都是 TYRO3 信号传导的下游分子。TYRO3 敲低还抑制了所有细胞系中 survivin 的表达。TYRO3 敲低强烈抑制了 TYRO3 mRNA 表达，但没有抑制 AXL 和 MERTK 的表达。此外，TYRO3 敲低抑制了 ERK 下游分子细胞周期蛋白 D1 mRNA 的表达。结论：TYRO3 在白血病细胞生长中发挥作用，是白血病的潜在治疗靶点。
Mini-Review：Aptamer应用程序的最新进展
Nuzzo等人报道了由适性区和RNAi的miRNA组成的新型合成RNA构建体。14作为非小细胞肺癌（NSCLC）的一种新的治疗方法，占所有肺癌的85％，这是非常致命的，并且需要新的治疗选择。2'-氟嘧啶修饰的抗核酸酶的RNA适体称为GL21.T，与致癌受体酪氨酸激酶AXL结合并拮抗并拮抗MiRNA-137，而MiRNA-137靶向几种在各种人类癌症和细胞周期信号中起重要作用的基因。与对照组相比，用嵌合构建体GL21.T-137处理的A549细胞系GL21.T-137使用的MiRNA-137水平显着增加。CDK6的水平是经过验证的miRNA-137靶标，在48 h时相对降低了40％。此外，显示了从NSCLC患者的手术标本获得的AXL +原代细胞对细胞迁移和生长的抑制作用，与对照组相比，GL21.T-137相比，A549小鼠异种移植模型的A549小鼠异种移植模型的肿瘤体积显着降低。