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AZD-7648，一种DNA-PK抑制剂，在慢性和急性髓样白血病细胞中诱导DNA损伤，凋亡和细胞周期停滞
1癌症和血液学实验室（LOH），大学血液学和肿瘤学诊所，医学院（FMUC），科伊黑文大学，3000-548 Coimbra，葡萄牙； UC2013143376@student.uc.pt（B.S.L.）; UC2018265624@student.uc.pt（M.I.C.）; jjorge@fmed.uc.pt（J.J。）; raquel.alves@fmed.uc.uc.pt（R.A.）; ana.raquel.monteiro@sapo.pt（A.R.M.）; absarmento@fmed.uc.uc.pt（A.B.S.-Mr。）2 Coimbra临床与生物医学研究所（ICBR），癌症生物学环境遗传学（CIMAGO）的群体（FMUC）（FMUC），Coimbra大学（FMUC），3000-548 COIMBRA，COIMBRA，COIMBRA，葡萄牙； beatriz.serambeque@student.uc.pt（B.S.）; icarreira@fmed.uc.pt（i.m.c.）3创新生物医学与生物技术中心（CIBB），3004-504 Coimbra，Coimbra，葡萄牙4 Coimbra临床学术中心（CACC），3000-061 Coimbra，葡萄牙Coimbra，葡萄牙5基因组学实验室，医学学院（FMUC），科伊米布拉大学，3000-548 Coimbra，Coimbra，葡萄牙7血液学服务，医院中心和大学至里约热内卢Coimbra（CHUC），3000-061 Coimbra，Coimbra，葡萄牙 *通信 *通信电话。： +351-239-480-023
许可机会：MCT-1抑制剂AZD3965
AZD3965介导的Raji B细胞淋巴瘤细胞中MCT1的抑制作用（MCT4- /MCT1+）增加了肿瘤中树突状细胞（DC）和天然杀伤（NK）细胞的丰度。这些细胞上调了PD-L1，进一步表明MCT1与免疫调节剂的组合值得在诊所进行测试。
两剂Chadox1 NCOV-19（AZD1222）后免疫反应的持久性：两次随机对照试验的随访1年
摘要主要剂量系列后的免疫反应的轨迹决定了疫苗随时间的效力下降。在这里，我们报告了在没有感染的Chadox1 NCOV-19/AZD1222的两剂时间表之后的一年中维持免疫反应，并探索感染后抗体的衰减。总尖峰特异性IgG抗体滴度较低，两种低剂量的Chadox1 NCOV-19疫苗（两种低剂量）（P = 0.0006）（p = 0.0006）比2个标准剂量（认可的剂量）或低剂量或低剂量，然后是标准剂量疫苗。第一剂和第二剂之间的较长间隔导致较高的抗体滴度（p <0.0001）；然而，没有证据表明抗体衰减的轨迹因间隔或疫苗剂量而异，而在第三剂Chadox1 NCOV-19之后，IgG抗体滴度的衰减遵循了类似的轨迹。感染后样品的趋势相似，最初的响应迅速衰减，但此后可测量的响应的持久性良好。抗体数据的外推（在两次Chadox1 NCOV-19之后）表明，抗体衰减的速率缓慢，表明抗体滴度至少维持了至少2年。这些数据表明，两剂Chadox1 NCOV-19，这可能会对严重的疾病和住院产生积极影响。关键词：疫苗，抗体，抗病毒免疫，疫苗接种缩写：AIC：Akaike的信息标准； ELISA：酶联免疫吸附测定； ELISPOT：酶联免疫疗法；欧盟：ELISA单位； IgG：免疫球蛋白G； LDLD：两种低剂量； LDSD：低剂量，然后进行标准剂量； mRNA：信使核糖核酸； ND50：稀释以实现50％的病毒中和； SARS COV-2：严重的急性呼吸综合征冠状病毒2； SDSD：2个标准剂量； SEAP：分泌的胚胎碱性磷酸酶； UKHSA：英国健康安全局； VE：疫苗功效； VOC：关注的变体
马自达可持续性报告2022
与Chugoku地区的五个政府，当地电力公司和该地区的企业一起参加活动。理事会汇集了该地区各种行业的各种参与者，他们正在合作促进可再生能源和循环经济的广泛使用。以灵活的方式对外部环境中的波动因素和未来的不确定性做出回应，我们的方法是将最高2030年的时期分为三个阶段。在第一阶段，我们将利用包括多个电气化技术的技术资产来减少环境足迹并生产有吸引力的产品。在第二阶段，我们将基于多元电气化技术引入新的混合动力系统和电池电动汽车，同时开始引入电池电动汽车
二甲双胍和砷三氧化物协同触发Parkin/ ... div>
总共收集了158个促性腺激素型垂体腺瘤组织标本，并分析了促性腺激素型垂体腺瘤中ESR1的表达，并分析了其与患者总体存活的相关性。转录组序列数据包含79例促性腺激素型垂体腺瘤，用于搜索所有与ESR1相关的基因。KEGG途径富集分析以识别改变途径和靶向基因。体外和体内垂体模型用于评估雌激素受体（ER）抑制剂AZD9496和Fulvestrant的治疗功效。还研究了AZD9496的机制和驱虫剂在抑制垂体腺瘤中的机制。低级ESR1在垂体腺瘤患者中具有较长的无进展生存期（PFS）。ERBB信号通路被发现为主要富集途径。此外，STAT5B基因被鉴定为与ESR-1相关的关键基因。STAT5b的表达与垂体腺瘤中的ESR1表达显着正相关。AZD9496是一种新型的ER抑制剂，对体外和体内垂体腺瘤细胞的生长具有有效的抑制作用，其功效与经典的ER抑制剂Fulvestrant相当。从机械上讲，AZD9496和Fulvestrant在GT1-1细胞和异种移植小鼠中显着阻塞JAK2/STAT5B途径。我们的结果为随后在垂体腺瘤患者治疗AZD9496的临床使用提供了大量证据。
使用新型反义寡核苷酸 AZD8701 直接靶向 Treg 中的 FOXP3，以缓解癌症中的免疫抑制
摘要 背景 调节性 T 细胞 (Treg) 谱系由转录因子 FOXP3 定义，它控制免疫抑制基因表达谱。Treg 通常以高频率被招募到肿瘤微环境中，在那里它们可以抑制抗肿瘤免疫力。我们假设，通过系统递送的未配制的受限乙基修饰反义寡核苷酸对 FOXP3 进行药理学抑制可以调节 Treg 的活性并增强抗肿瘤免疫力，从而在癌症模型中并可能在人类中提供治疗益处。方法 我们已经确定了鼠 Foxp3 反义寡核苷酸 (ASO) 和临床候选人类 FOXP3 ASO AZD8701。在培养的 Treg 和小鼠同基因肿瘤模型中测试了 FOXP3 抑制剂对 Treg 功能和抗肿瘤免疫的药理学和生物学效应。实验由载体和非靶向对照 ASO 组以及使用多个独立的 FOXP3 ASO 进行控制。通过单因素或双向方差分析和多重比较来评估生物学效应的统计学意义。结果 AZD8701 在临床相关剂量下在人源化小鼠中表现出剂量依赖性地敲低原代 Treg 中的 FOXP3、降低抑制功能和有效下调靶标。替代鼠 FOXP3 ASO 可有效下调原代 Treg 中的 Foxp3 信使 RNA 和蛋白质水平，并在体外免疫抑制试验中降低 Treg 抑制功能。FOXP3 ASO 在体外和体内使 Treg 中的 FOXP3 水平降低 70% 以上，强烈调节 Treg 效应分子（例如 ICOS、CTLA-4、CD25 和 4-1BB），增强 CD8 + T 细胞活化并在同基因肿瘤模型中产生抗肿瘤活性。FOXP3 ASO 与免疫检查点阻断的结合进一步增强了抗肿瘤功效。结论 FOXP3 反义抑制剂提供了一种有前途的新型癌症免疫治疗方法。AZD8701 正在作为同类首创药物进行临床开发
COVID-19 疫苗阿斯利康 (ChAdOx1-S/AZD1222) 风险管理计划摘要
一系列研究和专家评审都评估了疫苗与急性脱髓鞘事件之间的关联，其中包括一项对美国近 6400 万剂疫苗的基于人群的分析，该分析得出的结论是，如果说横贯性脊髓炎与疫苗之间存在关联，那么每百万剂带状疱疹活疫苗和减毒活流感疫苗中发生率不到 2 例，而每百万剂其他疫苗中发生率不到 1 例。此外，脱髓鞘疾病在感染中发生的频率高于在接种疫苗中发生的频率。总而言之，目前尚无证据表明当代疫苗与急性脱髓鞘事件之间存在因果关系。
AZD9291耐药非小细胞肺癌细胞来源的外泌体lnc-MZT2A-5:1诱导成纤维细胞活化
免疫治疗在部分晚期 NSCLC 患者中取得了很大进展（4）。靶向治疗和免疫治疗已取代传统的手术干预，改变了大多数患者的治疗进程，分子检测现已成为晚期肺腺癌患者的标准推荐（5）。奥希替尼 (AZD9291) 是第三代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，通过与突变 EGFR 的 C797 残基形成共价键，选择性地靶向激活 EGFR 突变和 T790M 抗性突变（6）。尽管 AZD9291 不仅在一线治疗中而且在 T790M 继发突变的挽救治疗中都取得了巨大成功，但不可避免地会出现获得性耐药，限制了其长期临床益处（7）。然而，AZD9291 的耐药机制仍未完全了解（8）。因此，进一步了解肺癌患者的耐药机制、进行靶向治疗及个性化治疗已成为该领域的研究热点。
一种针对 BCL-XL 和 BCL-2 的新型 BH3 类似物 AZD0466 对恶性胸膜间皮瘤的临床前模型有效
摘要恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 是一种侵袭性癌症，其治疗方法仅限于顺铂和培美曲塞化疗。最近，我们表明，针对 BCL-2 调节的凋亡途径的药物可以在体外杀死 MPM 细胞系，并在体内控制肿瘤生长。这些研究表明，BCL-XL 是主要的促存活 BCL-2 家族成员，与其在细胞和患者肿瘤样本中的高水平表达相关。在这项研究中，我们展示了另一种抑制剂 AZD4320，它以 BCL-XL（和 BCL-2）为靶点，也可以在体外有效杀死 MPM 肿瘤细胞（EC 50 值在 200 nM 范围内），并且通过使用 AZD5991 共同抑制 MCL-1 可以增强这种效果。此外，我们表明，一种新型纳米颗粒 AZD0466（其中 AZD4320 与聚乙二醇化聚赖氨酸树枝状聚合物化学结合）在小鼠异种移植研究中抑制肿瘤生长的效果与标准化疗顺铂一样有效，并且当两种药物联合使用时，这种效果会增强。至关重要的是，与其他靶向 BCL-XL 的 BH3 类似物相比，血小板减少症（一种与 BCL-XL 抑制相关的靶向毒性）在整个治疗期间显著降低。这些临床前发现为未来在 MPM 中以及实际上依赖 BCL-XL 的其他实体瘤类型中对新型 BH3 类似物制剂进行临床评估提供了理论依据。
向JCVI报告了单剂量的辉瑞（BNT162B2 mRNA）疫苗的估计疗效和单剂量的Chadox1疫苗（AZD1222）
进行了其他分析以评估一剂MRNA1273后对Covid-19的功效。在米特集合的参与者中，在临时分析时仅接受了一剂疫苗的参与者，一剂剂量为80.2％（95％CI 55.2％，92.5％）。这些参与者的中位随访时间为28天（范围：1至108天）。小的非随机样本和短中位随访时间限制了这些结果的解释。一种剂量后，似乎对Covid-19疾病有一些保护。但是，这些数据在一次剂量后28天内没有提供有关长期保护的足够信息。