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World File Search SystemAZD7762
通过靶向下一代测序检测到的遗传改变及其在神经母细胞瘤中的临床意义
摘要。背景/目标：本研究研究了替莫唑胺（TMZ）和/或检查点激酶抑制剂AZD7762对人神经胶质瘤细胞的影响。材料和方法：胶质瘤细胞用TMZ和/或AZD7762处理24或48小时，然后研究了细胞存活，并研究了各种蛋白质的表达。结果：TMZ和AZD7762诱导的浓度和时间依赖性细胞毒性作用，以及TMZ和AZD7762（TMZ+AZD）的联合引起了胶质瘤细胞中的协同细胞毒性作用（P <0.05）。AZD7762抑制了O 6-甲基鸟氨酸-DNA-甲基转移酶（MGMT）的表达。tmz+AZD增加了磷酸p53（P-p53），p-p38有丝分裂原激活的蛋白激酶，磷酸酶和Tensin同源物的表达；并降低了胶质瘤细胞中p-细胞信号调节激酶1/2的表达和p-信号传感器和转录3的激活剂。结论：TMZ和AZD7762对人神经胶质瘤细胞的合并诱导的协同细胞毒性作用，并且这种作用可能与AZD7762诱导的MGMT表达抑制和多个信号通路的调节有关。
非小细胞肺癌协同药物组合前景
图 2. 捕获预期的组合效应。A. AZD7762 组合：使用高于单一药物指标，按跨细胞系的中位数得分排序的顶级组合。B. 跨细胞系的 AZD7762 顶级组合伙伴的 HSA 事件模式。每行对应于与 AZD7762 组合的指定药物，每列（标记）对应于一个细胞系。彩色标记对应于阳性 HSA 事件。跨行的细胞系顺序相同，揭示了不同组合的 HSA 事件的差异模式。C. 基于跨细胞系中位数协同作用的顶级组合（与 AZD7762）。D. 与 B 中显示的协同事件模式相同，但使用协同作用而不是 HSA。
替莫唑胺和AZD7762诱导对人神经胶质瘤细胞的协同细胞毒性影响
摘要。利用多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂（PARPI）作为癌症的治疗疗法的观念已越来越受欢迎，因为它最初批准了用于治疗BRCA DNA维修相关的卵巢癌的临床用法。在这项研究中，我们评估了有关利用PARPI作为酪氨酸激酶（TK）依赖性白血病的治疗的体外研究的实验数据。进行了2015年至2019年的研究，分析了具有最相关的TK途径和PARP抑制的研究。parpi表现出对许多白血病细胞系的活性和原发性白血病患者的样本，尤其是当与其他信号通路途径抑制剂药物结合使用时，改善了PARPI利用具有作为一种新的治疗方法来治疗原发性白血病和TK依赖TK依赖的白血病的假说。
pdf 14p3439.pdf
原理：代谢的协同重编程主导神经母细胞瘤 (NB) 的进展。基于阐明代谢重编程的分子机制，开发一种具有分层指导的 NB 治疗选择的个性化风险预测方法具有重要的临床意义。方法：利用基于机器学习的多步骤程序，在单细胞和代谢物通量维度上阐明代谢重编程驱动的 NB 恶性进展的协同机制。随后，开发了一种有前景的代谢重编程相关预后特征 (MPS) 和基于 MPS 分层的个性化治疗方法，并使用临床前模型进一步独立验证。结果：MPS 鉴定的 MPS-I NB 表现出比 MPS-II 对应物明显更高的代谢重编程活性。 MPS 在预测预后方面比目前的临床特征 [AUC：0.915 vs. 0.657（MYCN）、0.713（INSS 分期）和 0.808（INRG 分层）] 表现出更高的准确性。AZD7762 和依托泊苷分别被确定为针对 MPS-I 和 II NB 的有效治疗药物。后续生物学测试表明，AZD7762 显著抑制 MPS-I NB 细胞的生长、迁移和侵袭，且效果优于 MPS-II 细胞。相反，依托泊苷对 MPS-II NB 细胞的治疗效果更好。更令人鼓舞的是，AZD7762 和依托泊苷分别显着抑制了 MPS-I 和 MPS-II 样本中的体内皮下肿瘤形成、增殖和肺转移；从而延长了荷瘤小鼠的生存期。从机制上看，AZD7762 和依托泊苷分别通过线粒体依赖性途径诱导 MPS-I 和 MPS-II 细胞凋亡；而 MPS-I NB 通过依赖谷氨酸代谢和乙酰辅酶 A 抵抗依托泊苷诱导的细胞凋亡。MPS-I NB 进展受到多种代谢重编程驱动因素的推动，包括多药耐药性、免疫抑制和促肿瘤炎症微环境。从免疫学上看，MPS-I NB 通过 MIF 和 THBS 信号通路抑制免疫细胞。代谢方面，重编程的谷氨酸代谢、三羧酸循环、尿素循环等显著支持了 MPS-I NB 细胞的恶性增殖。此外，MPS-I NB 细胞表现出独特的促肿瘤发育谱系和自我通讯模式，这表现为随着发育和自我通讯而激活的致癌信号通路增强。结论：本研究深入了解了代谢重编程介导的 NB 恶性进展的分子机制。它还为开发以新的精确风险预测方法为指导的靶向药物提供了启示，这可能有助于显著改善 NB 的治疗策略。
综合分析确定潜在的铁死亡-...
结果：根据铁死亡 mRNA 表达谱，将分子亚型分为两种（C1 和 C2），临床结果各异。C1 亚型表现出更高的基质评分、免疫细胞评分（T 辅助细胞、Treg、中性粒细胞）和免疫功能（APC 共抑制、副炎症和 II 型 IFN 反应）。C1 中免疫检查点（如 PDCD1）的 mRNA 表达水平高于 C2。发现可用于治疗卵巢癌的潜在小分子药物（PI3K 和 mTOR 抑制剂）。C1 对八种化疗药物（A.443654、AZD.0530、AZD6482、AZD7762、AZD8055、BAY.61.3606、比卡鲁胺和 CGP.60474）更敏感。开发了15-铁死亡相关mRNA标记，可以稳健且独立地预测结果。此外，还建立了结合标记和年龄的列线图，可以直观准确地预测5年总生存概率。
![验证EZH2抑制剂在甲状腺甲状腺癌细胞系中的抑制剂效率
儿童髓母细胞瘤靶向疗法的新方法
新型Imidazo [2,1-B]恶唑衍生物抑制上皮细胞转化和三重阴性乳腺癌肿瘤发生
通过靶向下一代测序检测到的遗传改变及其在神经母细胞瘤中的临床意义
替莫唑胺和AZD7762诱导对人神经胶质瘤细胞的协同细胞毒性影响
PARP抑制剂作为酪氨酸激酶依赖性白血病的治疗选择：评论
泛素 - 蛋白酶体系统是杀死抗顺铂的膀胱癌细胞的有希望的目标](/simg/1\14bf3ab14f6a22ab20047b5898877188f8f3061a.webp)
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摘要。背景/目标：甲状腺塑性甲状腺癌（ATC）的预后很差，目前尚无既定治疗方法来改善其结果。我们先前报道说，Zeste同源2（EZH2）的增强子在ATC中高度表达，并且可能是治疗靶标。但是，EZH2对ATC增长的影响目前尚不清楚。材料和方法：我们研究了EZH2抑制剂（DZNEP）对四种ATC细胞系（8305C，KTA1，TTA1和TTA2）的影响。我们对所有ATC细胞系进行了基因面板分析，以识别细胞系之间DZNEP敏感性的差异。为了研究DZNEP对分化恢复的影响，我们评估了使用PCR进行DZNEP处理之前和之后甲状腺分化标记（TDM）的变化。结果：EZH2在所有ATC细胞系中均表示。在所有ATC细胞系中都检测到DZNEP的细胞还原作用，并且在KTA1细胞中最强，然后是TTA2细胞。TTA1和8305C细胞系显示了弱细胞减少作用，具有TP53突变。在任何ATC细胞系中均未观察到TDM的变化。结论：EZH2抑制剂DZNEP对ATC细胞的生长产生了抑制作用