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引文 Kurushima S、Koga T、Umeda M、Iwamoto N、Miyashita R、Tokito T、Okuno D、Yura H、Ishimoto H、Kido T、Sakamoto N、Ueki Y、Mukae H 和 Kawakami
类风湿关节炎 (RA) 是一种以慢性关节炎为特征的炎症性自身免疫性疾病，常伴有关节外影响，如间质性肺病 (ILD)。RA 相关 ILD (RA-ILD) 是一种严重的并发症，可影响预后 ( 1 , 2 )。尽管生物制剂抗风湿药 (bDMARDs) 和 Janus 激酶抑制剂 (JAKi) 的出现扩大了 RA 的治疗选择，但 RA-ILD 的最佳治疗方法仍未确定 ( 3 , 4 )。值得注意的是，一些研究强调，在患有 ILD 的 RA 患者中使用抗风湿药物时，需要注意呼吸道感染和药物性肺损伤的风险 ( 5 , 6 )。目前，阿巴西普（一种细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA4) 胞外结构域与人 IgG1 Fc 区融合蛋白）被认为是治疗伴有 ILD 的 RA 患者最合理的选择 ( 7 )；然而，最近的报告表明，JAKi 对 RA-ILD 疾病行为的影响方面的有效性和安全性可能与阿巴西普相当 ( 8 , 9 )。与 RA-ILD 进展或急性加重有关的因素包括寻常型间质性肺炎 (UIP) 模式、用力肺活量下降、吸烟和抗环瓜氨酸蛋白抗体 (ACPA) 高滴度 ( 10 , 11 )。此外，与新发 RA-ILD 相关的危险因素包括高龄、男性、吸烟、类风湿因子和 ACPA 高滴度以及关节炎活动性控制不佳 (12-14)。上皮-间质转化 (EMT) 是一个关键的生理过程，在此过程中上皮细胞失去极性并转变为间质表型。上皮细胞标志物 E-钙粘蛋白的下调和间质标志物 N-钙粘蛋白的上调（也称为钙粘蛋白转换）是 EMT 的特征 (15,16)。尽管 EMT 具有重要的生理意义，但它也与各种病理状态有关，尤其是在细胞损伤和慢性炎症后 (17)。事实上，EMT 被认为是 RA-ILD 发病机制中的关键过程之一，类似于导致特发性肺纤维化的事件（18）。人类肺泡 II 型细胞的体外研究表明，转化生长因子-b 和白细胞介素 (IL)-6 等因子治疗可诱导 EMT，据报道，阻断 JAK/STAT 信号通路可抑制 EMT（19）。然而，治疗 RA 的主要药物甲氨蝶呤 (MTX)（20）对 EMT 的影响仍未得到充分探索。本研究的目的是比较用 JAKi 或 bDMARDs 治疗的 RA-ILD 患者胸部计算机断层扫描 (CT) 图像的时间变化，并确定与影像学上 RA-ILD 恶化相关的因素。此外，我们通过体外研究 JAKi 和 MTX 治疗对 RA-ILD 患者纤维化状态的可能作用机制，研究了它们对 IL-6 诱导的肺泡上皮细胞 EMT 的影响。我们的研究结果揭示了 JAKi 和 MTX 治疗抑制 RA-ILD 进展的潜力。
先天性免疫缺陷引起的自身免疫性血细胞减少症的发病机制揭示了新的治疗靶点
自身免疫性疾病通常与环境诱因和遗传易感性有关。然而，少数自身免疫性疾病有单基因病因，主要见于儿童。这些疾病可能是潜在的先天性免疫缺陷 (IEI) 的表现，单独出现或与其他症状相关。自身免疫性血细胞减少症 (AIC)，包括免疫性血小板减少性紫癜 (ITP)、自身免疫性溶血性贫血 (AIHA)、自身免疫性中性粒细胞减少症 (AN) 和伊万斯综合征 (ES)，是儿科免疫疾病的常见表现，至少 65% 的 ES 病例由遗传决定。IEI 中的自身免疫性血细胞减少症通常具有更严重、慢性和复发的病程。治疗难治性也是具有单基因病因的自身免疫性血细胞减少症（如 IEI）的特征。 IEI 中自身免疫性血细胞减少症的潜在机制包括细胞或体液自身免疫、伴有或不伴有脾脏滞留的噬血细胞增多症或淋巴细胞增生症情况下的免疫失调、骨髓衰竭、骨髓发育不良或继发性骨髓抑制。自身免疫性血细胞减少症的遗传特征至关重要，因为早期诊断可改善结果并允许建立靶向治疗，例如 CTLA-4 IgG 融合蛋白 (Abatacept)、小分子抑制剂 (JAK 抑制剂) 或基因治疗。目前，基因治疗是治疗选择性先天性免疫缺陷最具吸引力的靶向治疗方法之一。然而，即使在没有特定的靶向疗法的情况下，对于患有慢性多谱系血细胞减少症的儿童，全外显子组基因检测 (WES) 也应被视为疾病诊断和遗传咨询的早期诊断工具。
当前预防和治疗急性和慢性GVHD
摘要：虽然AGVHD具有强烈的炎症成分，而CGVHD显示自身免疫和纤维化特征；发病率和危险因素相似，但不完全相同；实际上，AGVHD是CGVHD的主要危险因素。钙调蛋白抑制剂（CNI）具有甲氨蝶呤（MTX）或霉酚酸酯（MMF）仍然代表HLA匹配的同种异体干细胞移植（HSCT）中的标准预防。其他策略侧重于ATG，移植后环磷酰胺（PTCY），Abatacept和移植物操纵。尽管率很高，但AGVHD的一线治疗以皮质类固醇为代表，而鲁索利替尼是标准的二线治疗。研究方法包括菌群移植和间充质干细胞的输注。GVHD是一种涉及任何解剖区的多效性疾病；同样，鲁唑替尼代表了这种情况下类固醇难治性CGVHD的标准。这是一种涉及任何解剖区的多效性疾病；同样，鲁唑替尼代表了这种情况下类固醇难治性CGVHD的标准。体外光疗法（ECP）仍然是用于类固醇折射率或实现类固醇比例的选项。对于ruxolitinib-fractory CGVHD，Belumosudil和Axatilimab代表了最有前途的药物。支气管炎闭塞性综合征（BOS）仍然是一个挑战。在靶向非免疫效应子的化合物中，中性粒细胞弹性酶抑制剂Alvelestat在BOS中似乎很有希望。最后，在AGVHD和CGVHD中，生物学标记与特定疾病表现的关联可以帮助完善风险分层以及可靠的生物标志物用于特定治疗。
国家首选、高性能和基本处方集的炎症疾病首选专科管理政策 - 选择/替代
o Actemra ® （托珠单抗皮下注射剂 – 基因泰克/罗氏） o Tyenne ® （托珠单抗-aazg 皮下注射剂 – Fresenius Kabi） • Kevzara ® （sarilumab 皮下注射剂 – Regeneron） 白介素 17 阻滞剂 • Bimzelx ® （bimekizumab 皮下注射剂 – UCB） • Cosentyx ® （苏金单抗皮下注射剂 – 诺华） • Siliq ®（brodalumab 皮下注射剂 – Valeant） • Taltz ®（ixekizumab 皮下注射剂 – Eli Lilly） Interleukin-23 阻滞剂 • Ilumya ®（tildrakizumab-asmn 皮下注射剂 – Sun/Merck） • Omvoh ®（mirakizumab-mrkz 皮下注射剂 – Eli Lilly） • Skyrizi ® （risankizumab-rzaa 皮下注射剂 – AbbVie）• Tremfya ®（guselkumab 皮下注射剂 – Janssen/Johnson & Johnson）白介素 12/23 阻滞剂• Stelara ®（ustekinumab 皮下注射剂 – Janssen Biotech/Johnson & Johnson）白介素-1 阻滞剂• Kineret ®（anakinra 皮下注射剂 – Swedish Orphan Biovitrim）T 细胞共刺激调节剂• Orencia ®（abatacept 皮下注射剂 − Bristol Myers Squibb）整合素受体拮抗剂• Entyvio ®（vedolizumab 皮下注射剂 – Takeda）Janus 激酶抑制剂• Olumiant ®（baricitinib 片剂 – Eli Lilly）• Rinvoq ®（upadacitinib 缓释片剂 – AbbVie）• Rinvoq ® LQ（乌帕替尼口服溶液 - AbbVie）• Xeljanz ®（托法替尼片，托法替尼口服溶液 - 辉瑞）• Xeljanz ® XR（托法替尼缓释片 - 辉瑞）4 型磷酸二酯酶抑制剂• Otezla ®（阿普斯特片 - 安进）鞘氨醇 1-磷酸受体调节剂• Velsipity ™（依曲莫德片 - 辉瑞）• Zeposia ®（奥扎尼莫德胶囊 - 新基）酪氨酸激酶 2 抑制剂• Sotyktu ™（德克拉伐替尼片 - 百时美施贵宝）
2024 EULAR 指出应考虑对患有炎性关节炎和癌症病史的患者启动靶向治疗
摘要 背景 在患有炎性关节炎 (IA) 和先前恶性肿瘤的患者中，靶向治疗与新发癌症之间的潜在关联是日常风湿病学实践中经常关注的问题。 目的 制定注意事项 (PTC) 以帮助风湿病学家在既往恶性肿瘤的情况下开始靶向治疗。 方法 按照 EULAR 标准化操作程序，工作组开会确定系统文献综述的研究问题，并制定总体原则 (OP) 和 PTC。 结果 小组制定了五项 OP；七项 PTC 涉及在缓解期患有活动性 IA 和先前恶性肿瘤的患者中开始靶向治疗，一项 PTC 涉及未处于癌症缓解期的活动性 IA 患者。主要主题包括 (a) 需要根据患者、癌症和潜在疾病的特征评估个体化癌症复发风险； (b) 与癌症专科医生合作并根据患者和风湿病专家的共同决定确定治疗方法的重要性；(c) 对于癌症缓解期患者，立即开始适当的靶向治疗以治疗 IA 的价值；(d) 建议谨慎使用 Janus 激酶抑制剂和阿巴西普，在没有其他治疗选择的情况下，因为没有任何关于在既往恶性肿瘤患者中使用它们的数据。结论 2024 年 EULAR 注意事项为 IA 和既往恶性肿瘤患者的靶向治疗管理提供了指导。
生物/靶向治疗对炎性关节炎骨矿物质密度的影响
摘要：据报道，炎症性关节炎与骨质疏松症的发展有关。最近的研究调查了类风湿性关节炎 (RA) 和脊柱关节炎 (SpA) 等慢性炎症性关节炎的骨代谢机制。动物和临床研究的进展使人们对与核因子 κ B 受体激活剂配体 (RANKL)、抗瓜氨酸化蛋白抗体 (ACPAs)、Wnt 信号和 Dickkopf 相关蛋白 1 (Dkk-1) 有关的破骨细胞生成相关途径有了更好的了解。炎症细胞因子与骨破坏之间的复杂相互作用已被阐明，特别是在白细胞介素 17/23 (IL-17/23) 轴和 Janus 激酶和信号转导和转录激活因子 (JAK-STAT) 信号中。此外，生物和靶向治疗的进展已对这些炎性关节炎类型的骨代谢产生了根本性的改变。在这篇叙述性综述中，我们讨论了最近关于 RA 和 SpA 对骨骼致病作用的研究结果。促炎细胞因子、自身抗体和多种信号通路在 RA 和 SpA 患者的骨破坏中起着至关重要的作用。我们还回顾了 RA 和 SpA 的生物和靶向治疗中骨结构的潜在病理机制。讨论了肿瘤坏死因子抑制剂、阿巴西普、利妥昔单抗、托珠单抗、Janus 激酶抑制剂和 IL-17/23 轴抑制剂的临床意义。由于这些新型疗法为 RA 和 SpA 患者的疾病改善和症状控制提供了新的选择，因此有必要提供进一步的严格证据，为医生和患者提供临床参考。
已控制的类风湿关节炎患者能否通过靶向治疗逐渐减少甲氨蝶呤剂量并维持缓解？系统评价与荟萃分析
控制性类风湿性关节炎 (RA) 患者的靶向治疗后 MTX 逐渐减量。方法。在 MEDLINE、Embase 和 Cochrane Library 中进行了系统文献检索，查找报告 RA 靶向治疗后 MTX 逐渐减量后缓解结果的研究。纳入以英文报告的全文文章和摘要。使用随机效应模型进行荟萃分析。创建了森林图和漏斗图。结果。共纳入 10 篇文章。研究评估了 MTX 与肿瘤坏死因子抑制剂、托珠单抗、阿巴西普和托法替尼联合治疗后逐渐减量的情况。共有 9 项研究采用随机设计，1 项为观察性研究。在 10 项研究中，3 项重点关注早期 RA（即 < 1 年）。2 项研究采用逐渐减量 MTX 的策略，8 项研究采用快速减量策略。随机试验的随访时间为 3 至 18 个月，观察性研究的随访时间长达 3 年。我们的荟萃分析包括来自 10 项研究的 2000 名 RA 患者，结果显示，从靶向治疗中逐渐减少 MTX 的患者维持缓解的能力降低了 10%，总体汇总风险比为 0.90（95% CI 0.84-0.97）。没有异质性（I 2 = 0%，P = 0.94）。我们的漏斗图显示出版偏倚很小。结论。受控 RA 患者可以从靶向治疗中逐渐减少 MTX，维持缓解的能力降低 10%，最长可达 18 个月。需要进行更长时间的随访研究，关注放射学、功能和患者报告的结果。应与患者讨论病情恶化的风险，并仔细随访并及时对病情恶化进行再治疗。
已控制的类风湿关节炎患者能否通过靶向治疗逐渐减少甲氨蝶呤剂量并维持缓解？系统评价与荟萃分析
控制性类风湿性关节炎 (RA) 患者的靶向治疗后 MTX 逐渐减量。方法。在 MEDLINE、Embase 和 Cochrane Library 中进行了系统文献检索，查找报告 RA 靶向治疗后 MTX 逐渐减量后缓解结果的研究。纳入以英文报告的全文文章和摘要。使用随机效应模型进行荟萃分析。创建了森林图和漏斗图。结果。共纳入 10 篇文章。研究评估了 MTX 与肿瘤坏死因子抑制剂、托珠单抗、阿巴西普和托法替尼联合治疗后逐渐减量的情况。共有 9 项研究采用随机设计，1 项为观察性研究。在 10 项研究中，3 项重点关注早期 RA（即 < 1 年）。2 项研究采用逐渐减量 MTX 的策略，8 项研究采用快速减量策略。随机试验的随访时间为 3 至 18 个月，观察性研究的随访时间长达 3 年。我们的荟萃分析包括来自 10 项研究的 2000 名 RA 患者，结果显示，从靶向治疗中逐渐减少 MTX 的患者维持缓解的能力降低了 10%，总体汇总风险比为 0.90（95% CI 0.84-0.97）。没有异质性（I 2 = 0%，P = 0.94）。我们的漏斗图显示出版偏倚很小。结论。受控 RA 患者可以从靶向治疗中逐渐减少 MTX，维持缓解的能力降低 10%，最长可达 18 个月。需要进行更长时间的随访研究，关注放射学、功能和患者报告的结果。应与患者讨论病情恶化的风险，并仔细随访并及时对病情恶化进行再治疗。
类风湿关节炎处方途径
并发MTX：与甲氨蝶呤（MTX）的并发治疗对于所有药物都是优选的，并且需要用英夫利昔单抗进行。以下药物在没有MTX的标签外使用； Rituximab, Abatacept Assessment of response: Assess initial induction response after 6 months of treatment: For moderate RA (DAS28 3.2-5.1) adequate response is defined as a DAS28 improvement of > 0.6 For severe RA (DAS28 > 5.1) adequate response is defined as a DAS28 improvement of > 1.2 Continuation of biologic treatment - Treat for 6 months or until treatment failure.以6个月间隔重新评估，以确定正在进行的治疗是否仍然在临床上适当。在24个月的稳定治疗后，请考虑年度评论。不良药物反应（ADR） - 对于接受ADR立即[在1个月内]或对治疗做出反应但在治疗启动后6个月内经历ADR的患者，可以访问相同的作用机理（如果可用，适当）的另一种治疗选择。如果ADR可能是药物类效应，则可以选择替代作用机理。对同一疾病的双重生物疗法不常规委托；对于个别案例，请考虑RMOC咨询声明，在MDT上讨论并联系信托基金制定团队以获取建议。同时进行不同合并症的生物治疗，如果满足了两种治疗的良好资格标准，并且在两种专业中都有MDT一致，即双重治疗是合适的，并且不可用的单一药物对两种合并症有活性。怀孕 - BSR的更新指导治疗中断和减少剂量 - 减少剂量或持有生物治疗的患者可以恢复标准的生物学方案（即许可剂量），评估在12-20周时做出的响应。
患者对 SARS-CoV-2 第三剂疫苗的免疫反应
在接受 2 剂主要方案后抗体滴度无法检测到的类风湿性关节炎 (RA) 患者中。方法。纳入了接种 2 剂 SARS-CoV-2 疫苗后无血清转化并接种了第三剂 mRNA 或载体疫苗的 RA 患者。在第三剂后评估了抗 SARS-CoV-2 IgG 抗体、中和活性和 T 细胞反应。结果。共纳入 21 名对疫苗无反应的患者。接种疫苗时，29% 正在接受糖皮质激素治疗，85% 正在接受生物制剂抗风湿药物治疗（其中 6 人服用阿巴西普 [ABA]，4 人服用利妥昔单抗 [RTX]）。大多数 (95%) 接种了 BNT162b2 疫苗，其中只有一人接种了 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗。第三次注射后，91% 的患者出现可检测到的抗 SARS-CoV-2 IgG，76% 的患者表现出中和活性。与其他治疗方法相比，ABA 和 RTX 与 5 名患者中的 4 名 (80%) 缺乏中和活性和中和抗体滴度较低有关（中位数 3，IQR 0-20 vs 8，IQR 4-128；P = 0.20）。第二次注射后，41% 的患者检测到特异性 T 细胞反应，第三次注射后增加到 71%。使用 ABA 与较低的 T 细胞反应频率相关（33% vs 87%，P = 0.03）。结论。在这个 RA 队列中，91% 在接种两剂 SARS-CoV-2 疫苗后未能血清转化的患者在第三次注射后出现可检测到的抗 SARS-CoV-2 IgG。使用 ABA 与较低频率的特异性 T 细胞反应有关。