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解决siRNA药物治疗遗传病的副作用问题
“脱靶效应很可能发生在存在与 siRNA 种子区域形成碱基配对的非靶标 mRNA 时，”Hiroshi Abe 教授解释道。“我们意识到，可以通过化学修饰降低该种子区域的碱基配对能力或双链稳定性来抑制脱靶效应，确保只有当整个引导链与靶标 mRNA 结合时才能形成稳定的复合物。”
DMAP 第四阶段事实说明书 POC：MyNavy 职业中心
• NAVADMIN 017/24 宣布实施 DMAP 第四阶段，重点关注 ABE 和 DC 等级的熟练工薪级 (E5 和 E6)。• 该政策从 2024 年 3 月（第 263 周期）考试周期开始。所有 DC 和 ABE 等级的现役水手都将过渡到等级知识考试 (RKE)，该考试通过全海军晋升考试流程执行，以便通过参加 MyNavy Assignment (MNA) 获得晋升到下一个更高薪级的资格。• BBA 下，熟练工薪级有两条晋升途径：指挥晋升到职位 (CA2P) 和晋升到职位 (A2P)。• 根据 BBA，水手可以在 MNA 中竞争海上或岸上职位，以晋升到 E5 和 E6，或根据水手偏好在等级工作中晋升。第二次出海仍在执行海上任务的 E4 和 E5 水手将有资格获得详细市场奖励工资 (DMIP)。第三次出海任务的水手可能有资格获得海上任务奖励工资 (SDIP)。在轮换到岸上岗位期间晋升到更高薪级的水手将被要求完成正常的岸上任务。• 未通过 RKE 或没有晋升推荐的水手必须在预计轮换日期 (PRD) 前 12 个月竞争薪级命令。
DMAP 第四阶段情况说明书 POC - MyNavyHR
• NAVADMIN 017/24 宣布实施 DMAP 第四阶段，重点关注 ABE 和 DC 等级的熟练工薪级（E5 和 E6）。 • 该政策从 2024 年 3 月（第 263 周期）考试周期开始。所有 DC 和 ABE 等级的现役水手都将通过等级知识考试 (RKE)，该考试通过海军范围的晋升考试流程执行，以便通过参加 MyNavy Assignment (MNA) 获得晋升到下一个更高薪级的资格。 • BBA 下，熟练工薪级有两条晋升途径：指挥晋升到职位 (CA2P) 和晋升到职位 (A2P)。 • 根据 BBA，水手可以在 MNA 中竞争海上或岸上职位，以晋升到 E5 和 E6 或根据水手偏好晋升到等级职位。在第二次航行中继续在海上执勤的 E4 和 E5 水手将有资格获得详细市场激励薪酬 (DMIP)。有义务进行第三次海上航行的水手可能有资格获得海上值班奖励工资 (SDIP)。在轮换到岸上岗位期间晋升到更高薪级的水手将被要求完成正常的岸上任务航行。• 未通过 RKE 或没有晋升推荐的水手必须在预计轮换日期 (PRD) 前 12 个月竞争薪级命令。
为 PVC 塑料领域的最新思想做好准备
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可持续发展总体规划报告
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双质粒诱导型 CRISPR-Cas9 系统在拜氏梭菌中的改造及应用
CRISPR 技术的最新发展为改进梭菌属专用的基因组编辑工具开辟了新的可能性。在本研究中，我们改进了基于该技术的双质粒工具，以便对产生丙酮/丁醇/乙醇 (ABE) 或异丙醇/丁醇/乙醇 (IBE) 混合溶剂的两种拜氏梭菌参考菌株的基因组进行无瘢痕修饰。在 NCIMB 8052 ABE 生产菌株中，SpoIIE 孢子形成因子编码基因的失活导致孢子形成缺陷的突变体，并且通过用功能性 spoIIE 基因补充突变菌株可以恢复此表型。此外，将真菌纤维素酶编码 celA 基因插入拜氏梭菌 NCIMB 8052 染色体中，产生具有内切葡聚糖酶活性的突变体。接下来，我们采用类似的双质粒方法对天然 IBE 产生菌株 C. beijerinckii DSM 6423 的基因组进行编辑，该菌株此前从未进行过基因工程改造。首先，删除赋予甲砜霉素抗性的 catB 基因，使该菌株与我们的双质粒编辑系统兼容。作为概念验证，我们在 C. beijerinckii DSM 6423 Δ catB 中使用了我们的双质粒系统，以去除内源性 pNF2 质粒，从而大幅提高转化效率。
利用 prime 编辑系统高效生成小鼠模型
亲爱的编辑，人类的大多数遗传疾病是由单核苷酸突变引起的。尽管使用基于 CRISPR 的胞嘧啶碱基编辑器 (CBE) 1 或腺嘌呤碱基编辑器 (ABE) 2 进行基因组编辑对于某些遗传疾病中 C 到 T 和 A 到 G 碱基替换的基因校正大有希望 3,4，但这两种编辑器对于纠正其他变异（如碱基颠换、小插入和缺失 (indel)）均无效。prime editing 系统是一种“搜索和替换”基因组编辑技术，最近被添加到基因组编辑工具包 5 中。prime editors (PEs) 结合了外源性 CRISPR/Cas9 系统和内源性 DNA 修复系统，以实现更大的编辑多功能性，诱导 CBE 和 ABE（C → T、G → A、A → G 和 T → C）之外的所有类型的碱基到碱基转换、小插入/缺失及其组合。基因组编辑系统从PE1进化到PE3（PE3b），效率逐步提高5。PE1的执行器由工程化的Cas9切口酶与逆转录酶（M-MLV RTase）5融合构建，可靶向基因组位点，切口DNA并引发逆转录（RT）。执行器结合工程化的基因组编辑向导RNA（pegRNA）寻找并切口目标DNA，从而通过RT将新的遗传信息编码到基因组中。然后，对M-MLV RTase引入突变以提高PE1的编辑效率，此PE2被称为PE2。随后，在PE3b中，执行器与工程化的Cas9切口酶5融合，可靶向基因组位点，切口DNA并引发逆转录（RT）。执行器与工程化的基因组编辑向导RNA（pegRNA）结合，寻找并切口目标DNA，从而通过RT将新的遗传信息编码到基因组中。然后，对M-MLV RTase引入突变以提高PE1的编辑效率，此PE2被称为PE2。
利用 TadA 的下一代胞嘧啶碱基编辑器
• 脱氨酶的定向进化 • PAM 变体碱基编辑器 • 定向进化 Cas9 以创建用于 BE 的非 NGG PAM 变体 • 密码子、NLS 和接头优化 • 环状置换体和镶嵌碱基编辑器 • DNA 脱靶评估 • RNA 脱靶评估 • 旁观者编辑最小化 • 引导 RNA 工程 • 离体和体内 BE 递送 • 最小化脱靶活性的工程 BE • HSC、肝细胞和 T 细胞的离体碱基编辑 • ABE 的低温电子显微镜结构 • 小鼠体内碱基编辑 • 非人类灵长类动物体内编辑
不完美引导 RNA (igRNA) 使 CRISPR 单...
CRISPR 碱基编辑技术倾向于编辑目标区域中的多个碱基，这限制了精确恢复疾病相关的单核苷酸多态性 (SNP)。我们设计了一种不完美 gRNA (igRNA) 编辑方法，该方法利用具有一个或多个与目标基因座不互补的碱基的 gRNA 来引导碱基编辑生成单碱基编辑产物。碱基编辑实验表明，与正常 gRNA 编辑相比，使用 CBE 的 igRNA 编辑大大增加了单碱基编辑分数，并且编辑效率更高。使用腺嘌呤碱基编辑器 (ABE) 也获得了类似的结果。在 DNMT3B、NSD1、PSMB2、VIATA hs267 和 ANO5 等基因座上，实现了近乎完美的单碱基编辑。通常，可以使用简单的协议从一组少数 igRNA 中选择具有良好单碱基编辑效率的 igRNA。作为概念验证，本研究使用 igRNA 构建了导致原发性高草酸尿症的疾病相关 SNP 细胞系。这项工作提供了一种使用 ABE 和 CBE 实现单碱基碱基编辑的简单策略，并克服了限制碱基编辑器用于治疗 SNP 相关疾病或创建携带疾病相关 SNP 的细胞系和动物模型的关键障碍。