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World File Search SystemAbemaciclib
改进的记者将ruxolitinib识别为有效的心脏保护症抑制剂
Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CAMKII）多动症引起心律不齐，这是全球发病率和死亡率的主要来源。尽管在众多心脏病的临床前模型中，CAMKII抑制作用得到了证实，但CaMKII拮抗剂向人类的翻译被低效力，毒素性以及对认知对认知的不利影响而受到阻碍，这是由于Camkii在学习和记忆中的确定作用而引起的。为了应对这些挑战，我们询问是否有任何用于其他目的的临床认可的药物是有效的CAMKII抑制剂。为此，我们设计了改进的荧光记者Camkar（CAMKII活动记者），该报道具有较高的灵敏度，动力学和障碍性，用于高通量筛选。使用此工具，我们在表达组成型活性CAMKII的人类细胞中进行了药物重新利用的筛选（临床用途中的4475种化合物）。这产生了具有临床相关效力的五种先前未识别的CAMKII抑制剂：ruxolitinib，bariticinib，Silmitasertib，Crenolanib和Abemaciclib。我们发现，口服可生物可利用和美国食品药物管理局的鲁唑替尼批准了药物，在培养的心肌细胞和小鼠中抑制了CAMKII。r氧替尼废除了小鼠的心律失常和CAMKI-CRANDER DARNTHMIAS的患者衍生模型。体内10分钟的预处理足以防止儿童心脏骤停的先天性来源，并营救房颤，这是最常见的临床心律失常。在心脏保护剂量下，r舒尔特氏治疗的小鼠在既定的认知测定中没有显示出任何不利影响。我们的结果支持对鲁索替尼作为心脏适应症的潜在治疗方法的进一步临床研究。
对CDK4/6抑制剂生物标志物的搜索已被不适当的增殖分析所阻碍
CDK4/6抑制剂阻止了G1中的细胞周期，并与激素治疗结合使用，以治疗晚期HR+/Her-乳腺癌。迫切需要更有效地在乳腺癌中使用这些药物，并促进它们在其他肿瘤类型中的使用，迫切需要预测可以预测反应的生物标志物。我们在这里证明，由于依赖基于ATP的增殖分析，旨在识别最敏感的肿瘤类型和基因型旨在识别最敏感的肿瘤类型和基因型。当CDK4/6抑制后，细胞在G1中停滞时，它们的大小继续生长，产生更多的线粒体和ATP。这种细胞过度生长使用基于代谢的ATP测定法掩盖了有效的停滞，而不是使用基于DNA的测定法。通过使用不同的测定类型比较肿瘤细胞，我们证明了先前被鉴定为最响应式细胞类型的淋巴瘤线，只是在G1停滞期间没有过多生长，因此似乎做出了最好的反应。同样，CDK4/6抑制剂Abemaciclib似乎比palbociclib更好地抑制增殖，但这也是因为它也抑制细胞的过度生长，从而抑制细胞的过度生长。DIPMAP分析先前的筛选数据仅使用可靠的测定类型，证明了palbociclib敏感性与对细胞周期蛋白D1，CDK4和CDK6敲除/敲低的敏感性有关，并且耐药性与对Cyclin E1，CDK2和SKP2敲除/敲除的敏感性有关。此外，palbociclib-敏感性的潜在生物标志物是细胞周期蛋白D1（CCND1）和RB1的表达增加，以及Cyclin E1（CCNE1）和CDKN2A的表达降低。使用来自代谢测定的类似数据分析DEPMAP时，这些关联都不存在。这加强了使用适当的增殖测定法对广泛的细胞类型评估CDK4/6抑制剂和可能其他抗癌药物的重要性。这将有助于更好地为临床试验提供信息，并确定急需的反应生物标志物。
恶性间皮瘤多药 II 期试验
第 2 阶段是治疗阶段。MiST 治疗方案将根据第 1 阶段的生物标志物检测结果针对分配给患者的治疗进行具体说明。具体药物如下：1. MiST1：针对 BRCA1/BAP1 阴性间皮瘤患者的 Rucaparib（600 mg，每日两次（BID），每 28 天一次），共 6 个周期。已停止招募。2. MiST2：针对 p16INK4A 阴性间皮瘤患者的 Abemaciclib（200 mg，每日两次（BID），每 28 天一次），共 6 个周期。已停止招募。3. MiST3：Pembrolizumab 和 bemcentinib。没有特定的生物标志物要求。Bemcentinib 将每 21 天口服一次，共 8 个周期。在给药的前 3 天，剂量为 400 毫克（第 1、2 和 3 天）；从第 4 天开始，患者的每日剂量为 200 毫克。Pembrolizumab 将以 200 毫克的固定剂量通过静脉输注 (IV) 在每个 21 天周期的第 1 天给药，共 8 个周期。- 已停止招募。4. MiST4：用于 PDL1 表达阳性间皮瘤患者的阿替利珠单抗和贝伐单抗。阿替利珠单抗将以 1200 毫克的剂量通过静脉输注 (IV) 给药，贝伐单抗将以 15 毫克/千克的剂量通过静脉输注 (IV) 给药。两种药物都将在每 21 天的第 1 天给药，共 8 个周期。已停止招募。 5. MiST 5：Dostarlimab 和尼拉帕尼用于治疗铂敏感型复发性间皮瘤患者。尼拉帕尼将根据患者的体重和血小板计数每天给药一次。一个周期为 21 天，总共最多 35 个周期： 5.1. ≥77 公斤和 ≥150,000 μL 300 毫克（3 X 100 毫克胶囊） 5.2. <77 公斤或 <150,000 μL 200 毫克（2 X 100 毫克胶囊） Dostarlimab 将以固定剂量 500 毫克通过静脉输注给药，在每个 21 天周期的第 1 天给药，共 4 个周期。随后在每个 42 天周期的第 1 天通过静脉输注 1000 毫克，最长 24 个月。
一线 CDK4/6 抑制剂治疗进展后的全身治疗：真实世界数据分析
摘要背景：转移性激素受体阳性 (HR+)/人表皮生长因子受体 2 阴性 (Her2−) 乳腺癌仍然是癌症相关死亡的重要原因。使用细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 抑制剂 (CDK4/6i) 进行内分泌治疗 (ET) 的一线治疗已基本成为标准的全身治疗。在进展之后，没有前瞻性随机数据来帮助指导二线治疗。材料和方法：本研究使用全国电子健康记录 (EHR) 衍生的去识别数据库，具体分析了 2015 年至 2020 年间使用 CDK4/6i 进行一线治疗的 1210 名 HR+/Her2− 转移性乳腺癌 (MBC) 患者。本研究的目的是评估 CDK4/6i 一线进展后给予了哪些治疗，并观察随时间推移的治疗模式。确定了二线治疗的疗效，特别是评估了现实世界的无进展生存期 (rwPFS) 和总生存期 (OS)。结果：共有 839 名患者在接受一线 CDK4/6i 治疗后出现进展，接受了有记录的二线治疗。29.7% 的患者选择了化疗，化疗的使用随着时间的推移而减少。302 名 (36.0%) 患者继续使用 CDK4/6i。数据根据年龄、种族、东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态、乳腺癌诊断分期和保险支付者类型进行了调整。与化疗相比，继续使用 CDK4/6i 与改善 rwPFS (HR 0.48, 95% CI 0.43-0.53, P < .0001) 和 OS (HR 0.30, 95% CI 0.26-0.35, P < .0001) 相关。大多数患者在二线治疗中继续使用与一线治疗相同的 CDK4/6i。结论：虽然需要前瞻性数据，但对真实世界数据的分析表明，对于 HR+/Her2− MBC 患者，在一线治疗进展后继续使用 CDK4/6i 具有生存益处。关键词：CDK4/6 抑制剂；哌柏西利；阿贝西利；瑞博西利；依维莫司。
kisqali®（ribociclib） - 步骤疗法 - UnitedHealthcare商业计划
步骤治疗计划用于鼓励某些治疗类别使用较低的成本替代方案。该程序要求成员尝试两种依赖Cyclin依赖性激酶（CDK）4和6抑制剂，然后为Kisqali® /kisqali®Femara®Femara®共包覆盖激素受体（HR） - 阳性，阳性，人表皮生长因子2（HER2）（HER2）术语术语或Metatastics-Metastatics-Metastatics-Metastatics-Metastatics cancer。kisqali®（Ribociclib）是一种激酶抑制剂，该激酶抑制剂可用于治疗成人激素受体（HR） - 阳性，人类表皮生长因子受体2（HER2） - 阴性晚期或转移性癌症，将芳香酶抑制剂作为初始内分泌疗法或Fasterantion therapy或Fastrane疗法（均为植物）（flasecrine therapy）（Fulvaseanter）（flasector）（Fulvasect）®（Fullvasector）（Fulvase）（Fulvase）（Fulvase）®内分泌疗法。kisqali与芳香酶抑制剂结合使用，用于辅助治疗激素受体（HR）阳性的，人类表皮生长因子受体2（HER2）生长因子受体2（HER2） - 阴性II期和III期早期乳腺癌早期乳腺癌，并以高复发的高风险。国家综合癌症网络（NCCN）建议使用基斯加利人使用Kisqali，同样对于患有不可切除的（局部或区域）或转移性激素受体（HR）阳性HER2阴性乳腺癌的男性。ibrance®（palbociclib）是一种激酶抑制剂，用于治疗成年患者HR-阳性HER2阴性晚期或转移性乳腺癌与芳香酶抑制剂作为初始内分泌疗法，或与Faslodex®（Faslodex®（Faslodex®（Faslodex®（Faslodex®））结合使用，在接受疾病进展的患者中，将其作为初始的基于内分泌的疗法。NCCN建议使用反复切除（局部或区域）或转移性HR- HR-阳性HER2阴性乳腺癌疾病的男性使用Ibrance。verzenio®（Abemaciclib）是一种激酶抑制剂，用于治疗成年患者HR阳性，HER2阴性晚期或转移性乳腺癌与芳香酶抑制剂作为初始内分泌疗法的结合，与Faslodex®（FASLODESTAITS）结合使用HRR-PROSSISTIATS，是基于内分泌的芳香酶抑制剂，与HR-prosister for hers 2-Norty sertistation Her 2-相结合。内分泌疗法，作为对成年患者在转移性环境中内分泌治疗和先前化学疗法后的HR阳性，HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的治疗，以及内分泌疗法（内分泌疗法或芳族氧化氨基法或芳香族酶抑制剂）的成年人受体患者（HRORMASE抑制剂）的糖尿病患者（HR） - HR） - HR-HR-HRENMONES患者 - HR-HR） - （HER2） - 阴性，淋巴结阳性，早期乳腺癌，复发风险很高。NCCN建议使用verzenio使用Verzenio，同样对于反复出现的不可切除（局部或区域）或转移性HR阳性HER2阴性乳腺癌疾病的男性。
CDK4/6药物诱导的肝损伤
依赖细胞周期蛋白的激酶4/6抑制剂（CDK4/6IS），例如palbociclib，ribociclib和abemaciclib，已被批准用于治疗激素受体阳性和人类表皮生长因子受体受体受体2-乳腺癌2-乳腺癌的患者（Finn et al an an an an an and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and。 Hortobagyi等人，2016年，Goetz等人，2017具有第一线转移性患者超过2年的无进展生存期（PFS），表明长期使用，评估CDK4/6IS在乳腺癌治疗中的持久安全性（Gao等，2020; Harbeck等，2021）。尽管这些药物表现出相似的临床效率，但它们的不良事件（AE）光谱明显不同（Asghar等，2015； Desnoyers等，2020； George等，2021）。为了评估CDK4/6IS的安全性，必须评估其罕见不良反应的风险，例如药物诱导的肝损伤（DILIS），其范围从轻度测试结果异常到严重的肝衰竭（David and Hamilton，2010;Bøttcher等人，2019年； Desnoyers等，2019; Desnoyers等，2020202020202020年）。尽管DILI的发生率很低，但这种疾病的严重程度令人担忧。CDK4/6IS的当前不良药物反应（ADR）数据主要来自短期临床试验和队列研究，并且可能不会捕获罕见的DILI事件（Bøttcher等，2019; Desnoyers等，2020）。因此，为准确衡量DILI风险而言，必须从现实世界设置中收集其他数据并扩展后续持续时间。自发性不利事件报告是现实世界证据的宝贵来源，是由食品和药物管理局不利事件报告系统（FAERS）等数据库促进的（Goldman，1998； Toki and Ono，2018）。不成比例的方法通常用于自动从大数据库中获取有关药物安全的信号（Montastruc等，2011）。为了确定DILI是否与CDK4/6IS相关，我们使用不成比例的分析分析了FAERS数据库。为了告知临床实践，我们比较了不同CDK4/6IS引起的肝损伤信号。对药物的探索 - 基因相互作用已经提高了我们对药物毒性的理解（Hahn and Roll，2021）。最近的研究提出了使用FAER和药物 - 基因相互作用数据的合并分析，以增强我们对不良事件的了解（AES）（Tanaka等，2021）。然而，CDK4/6I-6-i诱导的肝损伤的机制尚不清楚。为了解决这一差距，我们利用了与CDK4/6抑制剂相互作用的人类基因数据集构建了一个药物 - 基因相互作用网络和与肝损伤相关的基因。功能富集分析，以确定CDK4/6抑制剂相关肝损伤的潜在毒理学机制。
ribociclib 联合氟维司群对晚期乳腺癌治疗总生存期的影响 — 最新 MONALEESA-3 结果
用于治疗ER+/HER2-乳腺癌患者的药物包括abemaciclib、palbociclib和ribociclib。Ribociclib是一种高选择性CDK4/6抑制剂，临床前研究表明其对实体瘤（包括ER+/HER2-晚期乳腺癌）有高活性[9]。人体体外和体内研究表明，它在肝脏中代谢（主要通过CYP3A4）。Ribociclib及其代谢物主要经粪便排泄，少量经肾脏排泄。已进行了三项III期研究，旨在确认ribociclib在治疗晚期乳腺癌患者中的有效性。第一项是III期MONALEESA-2研究，患者为激素依赖型HER2阴性晚期乳腺癌患者，由于病情进展，这些患者此前未接受过全身治疗[10]。该研究招募了 668 名患者，随机分配接受ribociclib联合来曲唑治疗或来曲唑单药治疗。主要终点是无进展生存期，ribociclib 组的无进展生存期明显更长；18 个月 PFS 率为 63% [95% CI (置信区间) 54.6–70.3]，安慰剂组为 42.2%，95% CI 为 34.8–49.5，安慰剂组的中位 PFS 为 14.7 个月（95% CI 13.0–16.5）（实验组中位 OS 未达到）。在更新的分析中，经过中位 26.4 个月的随访，实验组的中位 PFS 为 25.3 个月，对照组为 16 个月，风险比 (HR) 为 0.568； 95% CI 0.457–0.704；p = 9.63 × 10 –8 [11]。研究表明，作为次要终点的总生存期 (OS) 有所改善。在 2021 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 大会上，研究人员展示了最新的研究结果，结果显示联合治疗组的 OS 有所延长；中位数分别为 63.9 个月 vs. 51.4 个月 (HR 0.76；95% CI 0.63–0.93；p = 0.004) [12]。这是一项出色的观察结果，表明晚期乳腺癌患者可以存活 5 年以上。另一方面，MONALEESA-7 研究是第一项使用 CDK4/6 抑制剂的 III 期研究，仅招募绝经前或围绝经期患者 [13]。该研究纳入了 672 名患者，他们可接受激素治疗或化疗作为新疗法或辅助疗法，以及一线化疗治疗晚期疾病。患者接受瑞博西尼与他莫昔芬或芳香化酶抑制剂（来曲唑或阿那曲唑）和戈舍瑞林联合治疗，或对照组单独接受激素治疗。主要终点是 PFS，瑞博西尼组的中位 PFS 为 23.8 个月，而安慰剂组为 13 个月（HR 0.55；95% CI 0.44–0.69；p < 0.0001）。MONALEESA-7 研究中关于将瑞博西尼添加到激素治疗中的首批数据显示，与激素治疗相比，OS 显著增加
特殊授权条件
abatacept（Orencia）250 mg / 15 ml小片多关节少年性特发性关节炎，用于治疗儿童（6-17岁），以中度至严重活跃的多关节特发性关节炎（PJIA），他们对eTanect的反应或没有足够的反应。索赔注释：•必须由风湿病学家开处方。•Abatacept不会与抗TNF药物结合使用。•将不补偿多种生物药物的联合使用。•静脉输注：初始静脉输注剂量在0、2和4周内给药，然后每4周一次。•初始治疗最多仅限16周。恢复疗法，这些儿童表现出适当的初始治疗反应并经历疾病爆发的儿童。Abatacept（Orencia）250 mg / 15 ml小瓶和125 mg / ml预填充的注释类风湿关节炎，用于对中度至严重活跃的类风湿关节炎治疗，结合甲氨蝶呤或其他疾病改良的抗炎药（Dmardations），在成年患者中，有反射的患者，这些患者是反映的。甲氨蝶呤（口服或肠胃外），单独或与另一个DMARD结合，每周大于或等于20 mg的剂量（如果患者大于或等于65岁）至少12周； •甲氨蝶呤与至少两个其他DMARD结合使用，例如羟氯喹和磺胺丙嗪，至少至少12周。临床注释：1。2。3。4。5。不宽容被定义为表现出严重的不利影响。对于未证明对口服甲氨蝶呤或胃肠道不耐受的患者，必须考虑对肠胃外甲氨蝶呤的试验。对DMARD的最佳治疗反应可能需要长达24周，但是，如果使用三重DMARD，则可以考虑覆盖范围。对于防止使用三重DMARD疗法的不宽容的患者，必须对其进行描述，并且必须尝试使用DMARD的双重治疗。难治性定义为在建议剂量和上述治疗持续时间处缺乏效果。必须清楚地记录了不宽容的性质。索赔注释：•必须由风湿病学家开处方。•与其他生物药物或Janus激酶抑制剂的联合用途不会被报销。•静脉输注：500毫克的患者小于60 kg，患者为60-100 kg的患者为750 mg，大于100千克的患者为1000毫克，此后每4周给予0、2和4周。•皮下注射：可以给出最多1,000 mg的单个IV剂量，然后在一天内进行125 mg皮下注射，然后每周一次125 mg皮下注射一次。•初始批准期：6个月。•更新批准期：1年。需要确认持续响应。abemaciclib（verzenio）50 mg，100 mg和150 mg片剂与内分泌治疗，用于对成年患者的辅助治疗激素受体阳性，HER2阴性的侵入性侵入性早期乳腺癌的侵入性早期乳腺癌，在疾病中遇到的高风险均符合以下标准的高风险： （alns）;或•在1至3个同侧ALN中的病理肿瘤受累，至少一种： - - 组织学级疾病 - 原发性肿瘤的大小为5 cm或更高的-KI-67指数分数为20％或更高的更新标准：•书面确认患者没有患有疾病复发。