将各种靶向药物引入癌症治疗的武器库已彻底改变了癌症患者的标准护理。然而,像常规化疗一样,耐药性(耐药性或内在耐药性)或在治疗后发育(二次或获得性耐药性)仍然是所有靶向药物的致命弱点,无论均无例外,都可以通过遗传或非遗传机制。在后者中,新兴的证据支持以下观点:肿瘤细胞存活的细胞内信号传导途径通过广泛的交叉对话和反馈回路充当相互依存的网络。因此,多种信号通路的失调通常是促进肿瘤生成,肿瘤进展,侵袭,转移和耐药性,从而为响应靶向药物而非遗传抗性的所谓“旁路”机制提供了基础。在这种情况下,需要同时中断两个或多个相关的靶标或途径(一种被线性或平行抑制的方法(一种称为双目标治疗的方法,DTT),才能处理对靶向剂的这种形式的耐药性,这些耐药性能够有效地抑制一种单一的致癌蛋白或源自源性蛋白或源源不断的路径。在一起,虽然大多数类型的肿瘤细胞通常会沉迷于两个或多个靶标或途径,或者可以在它们之间切换其依赖性,但DTT靶向本质上激活或药物诱导的补偿靶标/途径/途径会有效地克服由非遗传事件引起的耐药性,而这些耐药的机会尤其是易于易于易于的易用的机会。在这篇评论文章中,我们从我们的经验中讨论了对靶向药物的非遗传耐药性的多种机制,以及对癌症治疗的理由,强调血液学恶性肿瘤。
战争与军事服务承诺:部署和战斗经历与国民警卫队士兵留任的关系 James Griffith pp.735–759 护士为何离开退伍军人事务医院?Dongjin Oh 和 Keon-Hyung Lee pp.760–779 STEM 学位与军事服务:交叉分析 Sela R. Harcey、Christina R. Steidl 和 Regina Werum pp.780–802 什么造就了军事专业人士?评估西点军校学员的规范社会化 Risa A. Brooks、Michael A. Robinson 和 Heidi A. Urben 第803–827 澳大利亚军人配偶的原型特征——识别完美伴侣和坏女孩 Amy Johnson、Kate Ames 和 Celeste Lawson 第828–848 极端情境中的变革型领导力:与退伍军人创伤后成长和自我效能的关系 Michael A. LaRocca 和 Kevin S. Groves 第849–871 重组期间的职业社会化:工作量和职业时间研究 Joel Nilsson 和 Johan Österberg 第872–891 管理主义与军队:对瑞典武装部队的影响 Sofia K. Ledberg、Shirin Ahlbäck Öberg 和 Emma Björnehed 第 892–916 复杂的纠葛:影响加纳武装部队民事-军事关系的社会因素 Humphrey A. Agyekum 第 917–935 招募女性的致命弱点:感知到的性别平等是女性对军队雇主吸引力的关键决定因素 Timo A Graf 和 Gerhard Kuemmel 第 936–960 军事经验对选举的影响:美国参议院选举的证据(1982–2016) David K. Richardson 第 961–981
摘要:几十年来,全球产业的供应链一直相对稳定。2011 年泰国洪水、日本海啸导致核电站泄漏以及同年冰岛火山爆发严重扰乱了电子制造公司的全球供应链,但仅持续了很短的一段时间。这些自然灾害仅限于某些地理区域,运营中断是短暂的。然而,COVID-19 疫情给企业带来了一系列重大挑战,需要所有行业的供应链战略和运营管理发生转型。通过将 VUCA(波动性、不确定性、复杂性、模糊性)理论框架与 COVID-19 疫情中经历的全球供应链挑战联系起来,制定并测试了有关电子和半导体行业参与者未来供应链战略的研究假设。样本数据是利用便利抽样法从行业从业者那里收集的。结果表明,行业从业者、研究机构和拜登政府都强调需要将制造业转移回国内,减少对外国的依赖。必须不断应用通过成本效益风险分析证明合理的外包决策。即时 (JIT) 和精益是一种普遍的策略,但在 COVID-19 大流行期间,它已成为致命弱点。维持关键部件安全库存的权衡分析已成为决策的重要变量。单一采购令人厌恶,而通过有效的 ERP 系统提高数据可见性支持的多重采购已成为战略要务。未来几年,必须在 VUCA 供应链中加强并不断增强与供应商、供应商、物流提供商和所有利益相关者的合作伙伴关系。这项研究的主要结论是,高层管理人员和供应链领导者必须集中精力构建一个灵活且有弹性的全球供应链网络,因为依赖离岸制造和绝对 JIT 和精益战略的时代已经过去了。
T.-M. Băjenescu,tmbajenesco@gmail.com 收稿日期:2019 年 2 月 8 日 接受日期:2019 年 3 月 15 日 摘要。如今,灵活性意味着生产价格合理、质量上乘的定制产品,并能快速交付给客户。本文分析了与物理相关的问题,这些问题能够产生缺陷,影响 MEMS(微机电系统)的可靠性极限。无论 MEMS 行业的未来前景多么美好,它目前所处的位置都比表面上看起来要脆弱得多。要研究纳米器件的最终可靠性极限,需要全面了解缺陷产生的物理和统计数据。最大的挑战:成本效益高、大批量生产。关键词:工艺误差,MEMS,光学MEMS,故障分析,MEMS开关,封装开裂,故障机制,可靠性,蠕变,寿命预测。1.简介 在开发先进的MEMS封装时,必须注意和理解以下几点:MEMS器件和MEMS封装的基础设施尚未完善;MEMS封装专业知识并不普遍;MEMS封装是独一无二的和定制的;MEMS通用封装平台技术尚不可用;MEMS器件需要密封;某些MEMS器件甚至需要真空封装;采用硅通孔(TSV)的垂直电馈通成本仍然太高。封装经常被称为“MEMS制造的致命弱点”,是MEMS商业化过程中的一个关键瓶颈。除了少数完全商业化的产品(即气囊触发器、喷墨打印头、压力传感器和一些医疗设备)外,封装是成本的最大单一因素,也是小型化潜力的主要限制因素 [1]。除非完全封装,否则 MEMS 产品是不完整的。目前,封装是导致 MEMS 产品开发时间长和成本高的主要技术障碍之一。封装涉及将:(a) 各种组成部分的大量设计几何形状整合在一起;(b) 连接不同的材料;(c) 提供所需的输入/输出连接,以及 (d) 优化所有这些以获得性能、成本和可靠性。
披露:Camidge 博士报告担任 AbbVie、Apollomics、AstraZeneca、Daiichi Sankyo、Elevation、Kestrel、Nuvalent、Seattle Genetics、Takeda、Turning Point、Amgen、Anchiano、Bio-Thera、Bristol-Myers Squibb、Eisai、EMD Serono、Eli Lilly、GlaxoSmithKline、Helsinn、Janssen、OnKure、 Mersana、辉瑞、齐鲁、罗氏、赛诺菲、CBT Pharmaceuticals、G1 Therapeutics、Blueprint、Achilles、BeyondSpring、Archer、美敦力和 Ribon;接受 Inivata 的研究资助;并参加由 AbbVie、AstraZeneca、Dizal、Inhibrx、Karyopharm、P fi zer、Phosplatin、PsiOxus、Rain、Roche/Genentech、Seattle Genetics、Takeda 和 Turning Point 等公司赞助的试验(机构)。Barlesi 博士自述担任 Roche/Genentech、P fi zer、Novartis、Pierre Fabre、Bristol-Myers Squibb、AstraZeneca/MedImmune、Boehringer Ingelheim、Eli Lilly、Merck Serono、Merck Sharp & Dohme Oncology 和 Takeda 的顾问或顾问角色;从 Roche/Genentech、Bristol-Myers Squibb 和 AstraZeneca/MedImmune 获得差旅、住宿和费用资助;获得罗氏/基因泰克、辉瑞、诺华、皮埃尔法伯、百时美施贵宝、阿斯利康/MedImmune、勃林格殷格翰、礼来、默克雪兰诺、默克夏普和多姆肿瘤学以及武田的酬金;以及罗氏/基因泰克、阿斯利康/MedImmune、百时美施贵宝和皮埃尔法伯提供的研究资金。Angevin 博士自述担任默克夏普和多姆、葛兰素史克、新基和 MedImmune 的顾问或顾问角色并开展研究;并从 AbbVie、罗氏、赛诺菲、辉瑞和 MedImmune 获得差旅、住宿和费用资助。Bauer 博士自述担任 Guardant Health、Ignyta、Loxo 和辉瑞的顾问;并获得 AbbVie、Aileron Therapeutics、Amgen、Astellas Pharma、AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Bristol-Myers Squibb、Calithera Biosciences、Daiichi Sankyo、Deciphera、Genentech/Roche、GlaxoSmithKline、Ignyta、Immunocore、ImmunoGen、Incyte、Kolltan Pharmaceuticals、Leap Therapeutics、Eli Lilly、MabVax、MedImmune、MedPacto Inc.、Merck、Merrimack、Millennium、Mirati Therapeutics、Moderna Therapeutics、Novartis、Peloton、P fi zer、Principia Biopharma、Roche、Sano fi 和 Stemline Therapeutics 的研究资助。 Delmonte 博士自述担任 Bristol-Myers Squibb、AstraZeneca、Roche 和 Takeda 的顾问或顾问委员会成员,并担任 AbbVie 部分临床试验的主要研究员。Dunbar 博士、Motwani 博士、Parikh 博士、Noon 博士、Wu 博士和 Blot 博士均为 AbbVie 的员工,可能持有其股份。Goldman 博士自述获得 AbbVie 和 Genentech/Roche 的研究经费;获得 Genentech 的咨询费;以及获得 AbbVie、Bristol-Myers Squibb 和 Genentech 的研究经费和咨询费。Heist 博士自述获得 Boehringer Ingelheim、Tarveda 和 Novartis 的顾问酬金;担任 Apollomics、Daichii Sankyo、和 EMD Serono;并获得机构研究经费(而非个人)
可戴式计算领域的这些最新进展正在彻底改变我们与技术互动的方式,并扩大智能系统无缝集成到我们日常生活中的潜力。苹果于 2016 年推出了首款获得商业成功的 TWS 耳机 [ 2 ],并被誉为 TWS 市场的开创者。现在,支持 ANC 的耳机的份额正在飙升 [ 3 ]。ANC 耳机为可戴式计算带来了新的亮点。ANC 耳机在耳罩内放置一个反馈麦克风,以感应用户听到的环境噪音。由于这个麦克风听到的噪音与人听到的噪音相似,因此 ANC 电路可以在将结果信号发送到耳机扬声器之前产生抗噪效果。为了改善降噪效果,ANC 耳机进一步利用耳罩外部的前馈麦克风与反馈麦克风协同工作以扩展 ANC 带宽。反馈和前馈麦克风为许多传感应用开辟了新的机遇。例如,当耳机与人耳紧密密封时,就会产生耦合效应 [10],大大放大耳道中的低频声音。因此,许多可听设备的健康功能可以通过用反馈麦克风被动记录通过耳道传播的身体引起的振动来实现。这一想法在学术界得到了广泛的利用,引发了许多令人兴奋的移动应用,包括心率感应、耳部疾病诊断、呼吸感应、身体活动识别等 [11, 12, 15, 18]。除了上述感知耳戴设备的好处之外,耦合效应是入耳式耳塞可以为音乐播放产生足够的低音响应的根本原因。然而,这种耦合效应是可听设备的致命弱点,它放大了本来就过多的低频声音,例如由于身体运动和风引起的声音,使自己的讲话听起来不自然。当 ANC 电路拾取环境中放大的低频噪声时,这种低频噪声会使麦克风饱和,显著降低目标信号的动态范围,产生可听见的伪影,并使 ANC 电路变得不稳定。不幸的是,低频噪声会损害 ANC 性能,影响音频质量,甚至使 ANC 耳塞产生高音调的啸叫噪声。在本文中,我们将描述 ANC 耳机中常用的解决此问题的解决方案如何影响使用 ANC 麦克风子系统的可听式传感系统。需要指出的是,行业中用于调解这些影响以优化 ANC 性能、透明模式性能和语音拾取的解决方案可能会对社区提出的许多算法产生负面影响。过去,这些算法从未向可听式计算社区透露过。此外,经常被耳塞社区忽视,
人工智能 (AI) 系统正在成为我们日常生活中不可或缺的一部分。它们不仅用于做出日常决策,例如健康食品选择和着装推荐,还用于做出重要且有影响力的决策,例如疾病诊断、检测金融欺诈和选拔新员工。它们在自动驾驶、自动金融贷款审批和癌症治疗建议等新兴应用中的部署日益广泛,这让许多人担心当今与 AI 相关的信任程度。这种担忧是真实的,因为在当前快速发展的 AI 系统中,对抗性攻击、偏见和缺乏可解释性已经暴露出现代 AI 系统的许多弱点。因此,构建“可信赖的 AI”系统的机制和方法非常重要。构建可信赖的 AI 系统需要了解模型是否有偏见。偏见一直是现代 AI 系统的一个关键致命弱点。从人脸识别到语言翻译,许多应用都显示出系统存在高度偏见,不同组和测试集之间的性能不一致就是明证。这对此类系统的公平性和可问责性有着重大影响,具有极其重大的社会影响。可解释性和可解释性是此类系统在许多不同情况下的必要条件,例如执法和医疗,在这些情况下,黑箱决策是不可接受的。尽管现代人工智能系统报告的准确度很高,但它们无法向人类解释其决策过程以及失败或成功案例的原因。除了高精度之外,隐私和安全对于人工智能的成功也至关重要。最近的研究表明,人工智能算法可以利用从社交媒体中提取的信息来对模糊的人脸进行去匿名化,并通过监控摄像头促进不必要的监视。此类人工智能应用既带来了挑战,也带来了机遇:虽然监控系统增强了个人和整个社会的安全,但它们易受攻击和破坏,也为滥用提供了机会。对抗性攻击尤其给用户带来了巨大的负面印象,认为人工智能系统很容易被欺骗。作为研究人员,我们需要建立和推广一个严格的框架来阐述对抗性机器学习中的问题,评估各种对抗性攻击下的影响和后果,并描述确保人工智能模型安全的属性。正如在许多领域所观察到的那样,开放性有助于释放更大的潜力。许多人工智能系统不披露模型的谱系、训练数据和性能细节。需要进行更多研究来解决系统披露的共同最低可接受做法。数据和模型归属是信任人工智能系统的关键组成部分。准确描述训练数据、架构和可靠的测试条件对于保证在预定义范围内的性能水平、设定用户期望以及潜在解释潜在偏差和故障至关重要。此外,特别是在由多个组件组成的复杂 AI 系统中,从一个特定模型中归因于给定的预测或信号对于可解释性和安全性至关重要。能够可靠地识别 AI 的签名
《金羊毛》的故事情节无法确定精确的历史时间线,因为在荷马写下史诗《伊利亚特》和《奥德赛》时,即公元前 8 世纪左右,金羊毛已经存在于有记载的历史范围之外。虽然考古学已经证实一些神话故事,如特洛伊战争,包含部分事实,但伊阿宋寻找金羊毛的过程却跨越了幻想与现实的边界。《金羊毛》中描绘的社会反映了古希腊黑暗时代的精神,这一时期的特点是迈锡尼等城市在公元前 1200 年左右衰落,几个世纪后复杂文明的复兴。社区很小,严重依赖国王或领导人的保护。这些村庄范围之外的世界十分广阔,每一片陌生的土地上都潜伏着潜在的危险。杰森的旅程从希腊中部的色萨利出发,穿过爱琴海,到达利姆诺斯岛等真实岛屿,途经险峻的山脉、波涛汹涌的大海和阴暗的森林。爱尔兰民俗学家帕德里克·科伦于 1921 年重述了《金羊毛和阿喀琉斯之前的英雄》,威利·波加尼用生动的插图重新诠释了古典希腊神话。该系列于 1922 年获得纽伯瑞奖,并多次更新和重新出版,包括 2010 年版,由波西·杰克逊系列的著名作家里克·里尔登作序。这本书围绕战争、爱情、牺牲、自私、荣誉、责任和转变等主题,编织了神、凡人和奇幻生物的故事。虽然杰森、宙斯、普罗米修斯和喀耳刻等著名人物占据了中心位置,但鲜为人知的人物也受到了关注,包括关于阿普绪尔托斯被杀、埃厄忒斯国王和莱姆尼亚少女的故事。虽然被归类为儿童读物,但其丰富、富有诗意的语言将吸引年轻和年长的读者。故事分为三个主要部分,每个部分都围绕杰森和阿尔戈英雄在美狄亚的请求下为佩利阿斯国王取回神话中的金羊毛的危险旅程展开。本系列中的神话都与杰森和金羊毛的中心故事有关。第一部分包括“阿尔戈”和“佩利阿斯国王”等故事,杰森发现佩利阿斯国王希望他得到金羊毛,这样他就可以远离王国。尽管知道这是一项艰巨的任务,杰森还是同意这样做,以成名。在第二部分中,我们看到了《女巫美狄亚》和《夺取金羊毛》等故事,其中杰森和他的朋友们面临着获得金羊毛的艰难挑战。他们必须驯服公牛,击退军队,并在美狄亚的帮助下打败一条蛇。第三部分包括《女猎手阿塔兰塔》和《忒修斯与牛头怪》等故事,“忒修斯和赫拉克勒斯等英雄面临自己的挑战和冒险。编撰这部作品集的帕德里克·科伦也是一位诗人、剧作家和小说家,以爱尔兰血统和文学贡献而闻名。
Lindy Durrant教授仍然担任首席科学官员角色,继续进步Scancell的开创性免疫疗法工作Scancell Holdings PLC(AIM:SCLP)(AIM:SCLP),这是癌症治疗的新型免疫疗法开发商,今天宣布任命Phil L'Huillier博士为首席执行官(CEO)。他将加入公司并成为公司董事会成员,自2024年11月18日生效。现任首席执行官林迪·杜兰特(Lindy Durrant)教授将一直担任首席执行官角色。她还将与L'Huillier博士密切合作,并将留在公司董事会中。在加入Scancell之前,L'Huillier博士曾担任Catalym GmbH的首席执行官兼董事总经理,Catalym GmbH是一家开创性的癌症免疫疗法公司,总部位于德国慕尼黑。在Catalym中,他在扩大公司的投资者基础和个人资料方面发挥了作用,成功地领导了超过2亿美元的超过2亿美元的超额订阅的C系列C和D融资。在任职期间,该公司成功地将铅计划从第1阶段发展到了几种指示的随机2B临床研究。在此之前,他曾是欧洲,中东和非洲欧洲创新枢纽和业务发展的负责人,全球制药公司Merck Sharp&Dohme(MSD)。作为他角色的一部分,菲尔负责对包括肿瘤学在内的多种迹象的BD机会的识别和评估。L'Huillier博士拥有新西兰奥克兰大学的分子和细胞生物学博士学位,以及MBA。在他的职业生涯的早期,他曾担任癌症研究技术(CRT)的执行董事兼董事会成员,这是英国癌症研究(CRUK)的全资营业子公司。Over the course of his career, Dr. L'Huillier has also simultaneously played key roles in the formation of a number of biotechnology companies and served as Non-Executive Director for Achilles Therapeutics, Blink Therapeutics, Revitope Therapeutics, Senectus Therapeutics, PsiOxus Therapeutics and Hybrid Bioscience.非执行主席让·米切尔·科塞里(Jean-MichelCosséry)博士说:“菲尔(Phil)是一位成就良好的,以结果为驱动的领导者,在开发和商业化新颖的癌症治疗方面具有良好的记录我们期待着他对生物制药行业的深刻理解,以及他在免疫疗法领域的丰富经验,因为我们朝着近期的价值产生拐点迈进。代表董事会,我热烈欢迎他来Scancell。“我要衷心感谢Lindy在其首席执行官任期期间的战略和科学指导,该指导一直有助于建立该公司作为免疫疗法领域的领导者,我很高兴Scancell将继续从她担任CSO角色的专业知识中受益。” Scancell即将上任的首席执行官Phil L'Huillier补充说:“我们正处于癌症治疗的一场革命的边缘,这是对人类适应性免疫系统的更多了解我很高兴与Scancell一起以这一令人兴奋的关头加入,该公司的互补癌疫苗平台,Immunobody®和Moditope®在诊所中具有令人难以置信的潜力。与一个充满活力的管理团队和董事会一起,我非常期待在林迪(Lindy)的领导下取得的进步,并意识到核心科学的全部潜力改善患者的生活并为投资者创造价值。”首席执行官兼首席科学官Lindy Durrant教授补充说:“当我三年前担任首席执行官时,我的首要任务是在诊所中看到我们的产品。现在,我们正在成功地在各种实体瘤中成功提供SCIB1/ISCIB1+的临床试验。此外,我们的抗聚糖抗体平台继续带来令人兴奋的结果,并随着收入的产生交易潜在加速进入诊所。Scancell现在处于令人兴奋的临床数据的位置,可以搬到一家后期临床公司,这是Phil的绝佳机会,可以使公司前进并允许我重新专注于我的创业技能
1. Woyach JA, Johnson AJ。慢性淋巴细胞白血病的靶向治疗:耐药机制和管理策略。Blood。2015;126(4):471-477。https://doi.org/10.1182/blood-2015-03-585075 2. Nakhoda S, Vistarop A, Wang YL。慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤对布鲁顿酪氨酸激酶抑制的耐药性。Br J Haematol。2023;200(2):137-149。https://doi.org/10.1111/bjh.18418 3. Stephens DM, Byrd JC。对布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的耐药性:淋巴系统恶性肿瘤成功故事中的致命弱点。 Blood 。 2021;138(13):1099-1109。https://doi.org/10.1182/ blood.2020006783 4. Wang Q、Pechersky Y、Sagawa S、Pan AC、Shaw DE。布鲁顿酪氨酸激酶在细胞膜上活化的结构机制。美国国家科学院院刊。2016;116(19):9390-9399。https://doi. org/10.1073/pnas.1819301116 5. Lee HJ、Gallardo M、Ma H 等人。Eμ-TCL1 小鼠模型中 p53 独立的伊布替尼反应证明其对高危 CLL 有效。Blood Cancer J。2016;6(6):e434。 https://doi.org/10.1038/bcj。2016.41 6. Honigberg LA、Smith AM、Sirisawad M 等人。Bruton 酪氨酸激酶抑制剂 PCI‐32765 可阻断 B 细胞活化,对自身免疫性疾病和 B 细胞恶性肿瘤模型有效。美国国家科学院院刊。2010;107(29):13075‐13080。https://doi.org/10.1073/ pnas.1004594107 7. Chang BY、Francesco M、De Rooij MFM 等人。使用 Bruton 酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼治疗套细胞淋巴瘤患者后,CD19+CD5+细胞进入外周血。血液。 2013;122(14):2412-2424。https://doi.org/10. 1182/blood-2013-02-482125 8. Ponader S, Chen S.-S, Buggy JJ 等。Bruton 酪氨酸激酶抑制剂 PCI-32765 在体内和体外抑制慢性淋巴细胞白血病细胞存活和组织归巢。血液。2012;119(5):1182-1189。https://doi.org/10.1182/blood-2011-10-386417 9. Xiao L, Salem J.-E, Clauss S 等。伊布替尼介导的心房颤动归因于对 C 端 src 激酶的抑制。循环。2 0 2 0;1 4 2(2 5):2 4 4 3‐2 4 5 5。https://doi。org/1 0。1 1 6 1/CIRCULATIONAHA.120.049210 10. Singer S、Tan SY、Dewan AK 等人。伊布替尼引起的皮疹类似于表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良事件。美国皮肤病学杂志。2023;88(6):1271-1281。https://doi.org/10.1016/j.jaad.2019.12.031 11. Lipsky A、Lamanna N。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的毒性管理。血液学。 2020;2020(1):336‐345。 https://doi.org/10。 1182/hematology.2020000118 12. Herman SEM、Montraveta A、Niemann CU 等人。布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂 acalabrutinib 在两种慢性淋巴细胞白血病小鼠模型中表现出强大的靶向作用和功效。临床癌症研究中心。 2017;23(11):2831-2841。 https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-0463 13. Awan FT、Schuh A、Brown JR 等人。Acalabrutinib 单药治疗对伊布替尼不耐受的慢性淋巴细胞白血病患者。Blood Adv。2019;3(9):1553-1562。https://doi.org/10.1182/ bloodadvances.2018030007