XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemAducanumab
2020 年阿尔茨海默病药物研发管线
2019 年 3 月 21 日，开展 EMERGE 和 ENGAGE 研究的 aducanumab 开发团队宣布，试验已达到预先指定的无效终点 (1)。该声明的影响深远，因为许多在针对淀粉样蛋白方面投入巨资的公司不得不考虑针对淀粉样蛋白是否仍然是开发有效阿尔茨海默病 (AD) 疗法的可行策略。在该声明之后，其余的 BACE 抑制剂试验宣布了安全性或有效性问题，这实际上终止了 Elenbecestat、umibecestat、lanabecestat、atabecestat 和 verubecestat 作为 AD 的可能治疗方法 (2)。鉴于伽马分泌酶抑制剂和调节剂在过去失败了，改变或停止淀粉样蛋白的产生似乎不再能提供可行的治疗效果。让这个已经很麻烦的情况更加复杂的是，TMS/认知刺激治疗组合 (3) 尚未获得 FDA 批准。
您可能感兴趣的相关文章
[摘要] 阿尔茨海默病 (AD) 仍然是痴呆症的首要原因，并且代表着全球未满足的重大医疗保健需求。AD 的发病机制复杂，以各种病理和生理事件为特征，历史上对抗 AD 药物的开发提出了挑战。然而，AD 药物开发方面的最新突破，包括 aducanumab、lecanemab 和寡甘露酸钠 (GV-971) 的批准，结束了近二十年来新 AD 药物推出的中断。这些发展解决了 AD 药物开发中长期存在的挑战，标志着 AD 治疗领域的重大转变。此外，天然产物 (NPs) 在 AD 药物研究中显示出良好的前景，目前有几种正在进行临床研究。它们独特的特性和作用机制为补充和增强现有的 AD 治疗方法提供了新途径。这篇评论文章旨在概述 AD 治疗的最新进展和前景，重点关注 NPs 和已批准的药物。
50.完整.pdf
结果 我们确定了 19 篇出版物，共有 23,202 名参与者评估了 8 种抗淀粉样蛋白抗体。与安慰剂相比，阿尔茨海默病评估量表 (ADAS)-Cog-11 至 -14 评分（标准化平均差异 = -0.07；95% CI，-0.10 至 -0.04）、简易精神状态检查评分（0.32 分；95% CI，0.13 至 0.50）和临床痴呆评定量表总和量表评分（平均差异 = -0.18 分；95% CI，-0.34 至 -0.03）以及综合功能评分（标准化平均差异 = 0.09；95% CI，0.05 至 0.13）均有小幅改善。包括 lecanemab、aducanumab 和 donanemab 在内的所有变化均未超过 MCID。危害包括显著增加淀粉样蛋白相关影像异常 (ARIA)-水肿（相对风险 [RR] = 10.29；造成危害所需人数 [NNH] = 9）、ARIA-出血（RR = 1.74；NNH = 13）和症状性 ARIA-水肿（RR = 24.3；NNH = 86）的风险。
lecanemab（leqembi）不是阿尔茨海默氏病
2023年7月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了lecanemab（Leqembi），以治疗阿尔茨海默氏症患者（AD）患者。在2项临床试验中，lecanemab降低了大脑的淀粉样蛋白，并减慢了认知能力下降。在这里，我详细综述了Van Dyck等人的临床试验。（2023）题为“早期阿尔茨海默氏病的lecanemab”，发表在《新英格兰医学杂志》上，刊登了Janu Ary 5，2023年。在这项18个月的试验中，lecanemab的认知能力下降并没有减缓女性的认知能力下降。这尤其重要，因为与男性相比，女性的广告风险增加了两倍，也就是说，女性的2倍是男性的2倍。lecanemab并没有减慢APOE4载体的认知能力下降；相反，它通过2个APOE4基因增强了研究参与者的下降。对于AD患者来说，这是个坏消息，其中60-75％的人至少携带1个APOE4基因。这些关于lecanemab的治疗价值的负面结果使我想知道lecanemab的批准是否是FDA到现在为止FDA的最严重决定，在2021年6月7日批准Aducanumab之后。
Andrographolide（Ag）及其...
andRographolide（AG）及其在阿尔茨海默氏病中的结构类似物（AD）摘要摘要paniculata（A. paniculata）在东亚和中国古老的疾病治疗中有许多疾病，包括肺炎，ry炎和rhe炎，疾病，癌症，癌症，癌症，癌症，癌症，癌症，癌症的较长历史悠久感染。andrographolide是从这种草药中得出的一种化合物。一种或多种Andrographolide疾病的预期和/或治愈策略包括抗炎，抗凋亡，抗氧化应激和/或促凋亡。药效学研究表明，雄激素可以穿越血脑屏障并分布到许多大脑区域。结果，近年来，它对中枢神经系统（CNS）的药理作用已开始了解。例如，在许多脑缺血模型中已证明了雄激素，以减少脑梗塞的大小。这些结果表明，雄激素可能在治疗诸如焦虑和抑郁之类的精神疾病中有用。靶向治疗是当前AD治疗方法的一部分。食品药品监督管理局已授权药物阿杜省，该药物是静脉内给予的，需要密切的患者监测，因为可能有害的有害副作用称为淀粉样蛋白相关的成像异常（ARIA）。有许多有关药草的科学研究。由于其抗炎和抗氧化剂特征，可以利用草药来治疗AD。抗炎药，例如德国洋甘菊，人参，甘草，姜黄和白色柳树皮5月
研究文章一项磷酸二酯酶5抑制剂使用和阿尔茨海默氏病的病例对照研究和男性和女性患者的痴呆症
目前只有六种FDA批准的治疗阿尔茨海默氏病（AD）：Cho-linestrase抑制剂（多酮二酮，甘坦明和利氏菌），一种N-甲基-D-天冬氨酸受体受体拮抗剂（美体）和两种抗氨基氨基抗体（Ad-Anti-Antibamybood抗体）（Ad-d-Appartate）和3个抗氨基抗体（3）。然而，对胆碱酯酶抑制剂和美灵的临床研究充其量仅证明，仅在认知方面只有适度的统计益处，这可能不会转化为日常生活中患者和看护者的有意义的好处[4，5]。此外，这些药物可以具有许多剂量依赖性副作用，从而限制了它们的耐受性[6，7]。抗体疗法已获得FDA的批准，基于有限的数据降低其利益，这已受到广泛的批评[8-13]。lecanemab随机，在临床痴呆评级上的随机，受控的，第三阶段的清晰度AD试验后，FDA得到了全面的批准，该试验的平均益处仅为0.45点，而安慰剂的平均益处是盒子量表，痴呆症的痴呆症比例从0（正常）到18个月（严重的痴呆症），在18个月（严重的痴呆症）中，患有AD的患者的痴呆量。这种益处的大小可能在临床上无法察觉到患者和护理人员[16]。此外，卵巢单抗组的副作用较大，包括与淀粉样蛋白相关的成像异常（ARIA），具有脑微感染或血压质蛋白沉积物（14.0％对7.7％），ARIA，具有大脑水肿或积压的脑含量（12.6％vers 1.7％），并发率为7％，并及时（26％），并及时（26.26.4％）。终止试验代理（6.9％和2.9％）。由于可能的包含偏见，不闪烁和两组之间的可变辍学率，也对清晰度AD试验的内部和外部有效性也受到了质疑[16]。第三种单克隆抗体Donanemab被FDA拒绝了加急批准途径，因为在Eli Lilly的2期临床试验中服用该药物12个月的患者样本量不足[17]。应对这种批评，Eli Lilly最近发表了评估Donanemab的疗效的随机，受控的3期开拓者-Alz 2试验的结果，该试验在76周内CDR-SB量表上的AD进展平均降低了0.67点。这与清晰度AD试验中的LeCanemab相似[18]。在开拓者-Alz 2中证明了类似的副作用与Clarity AD试验中相似。此外，对于许多患者而言，FDA批准的单克隆抗体的年度成本（aducanumab的$ 28,000，李卡纳姆单抗$ 56,000）的费用是高昂的，并且没有人相信Donanemab将会大得多[9，12]。因此，迫切需要迅速开发，测试和批准负担得起的和可容忍的药物来治疗广告，通过预防或减慢疾病进展，可以对患者和看护人表现出有意义的好处。最近，由于已经建立了药物的安全性[19，20]，因此已经推动研究重新利用现有的FDA批准药物来治疗和/或预防AD。磷酸二酯酶抑制剂是一种类型的药物。磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5I）西地那非和他达拉非属抑制剂属于一类药物，由于其血管舒张特性，最初是作为降压药和抗高级药物开发的。然而，它们已被FDA批准其他几种迹象：勃起功能障碍（ED），良性前列腺增生（BPH）和肺动脉高压（PHTN）[21]。在二十多年来，鼠模型中PDE5I的临床前功能研究表明，学习和记忆方面有希望的好处。这些研究对PDE5I的班级影响提供了支持，以在健康和患病人群中为男性和女性提供多种认知领域的益处[22-34]。然而，在AD研究中使用的临床前模型的结果与人类临床试验的结果之间的历史不一致，这可能是由于各种模型与人类之间蛋白质亚型的区域分布和大脑中的同工型的差异的结果，突出了
利用便携式脑电图筛查阿尔茨海默病的病理：神经退行性疾病诊断方法的进步
全球有超过 5500 万人患有痴呆症，目前与痴呆症相关的年度费用估计为 1.3 万亿美元。此外，患者数量和相关费用还将继续增加 (1)。痴呆症已成为全世界严重的社会和经济问题，因此需要紧急解决。2021 年，美国食品药品监督管理局 (FDA) 加速批准了针对淀粉样蛋白 β (A b ) 聚集体的单克隆抗体 aducanumab，这是首个获批直接针对阿尔茨海默病 (AD) 核心病理生理的药物。此后，FDA 还在 2023 年传统批准了第二种针对 AD 基本病理生理的药物 lecanemab-irmb。这些批准开创了 AD 研究、早期生物标志物支持的诊断和生物特异性治疗的新时代 (2)。最近一项使用正电子发射断层扫描 (PET) 的研究显示，在先前诊断为 AD 的患者中，A b 聚集体的阳性率仅为 63.8% ( 3 )。临床上 AD 诊断并不总是依赖于通过脑脊液 (CSF) 测定或 PET 确认的 AD 病理存在（即 AD 生物标志物阳性）；理想情况下，这些应该是开始疾病改良疗法的先决条件 ( 2 )。生物标志物的识别可能是侵入性的或昂贵的，并且只能在拥有最先进设备的医院进行 ( 4 )。这些局限性凸显了在迅速增长的痴呆症患者群体中广泛用于筛查的筛查评估的必要性。脑电图 (EEG) 是一种用于在临床实践中识别生物标志物而不受这些限制的工具。 EEG 信号源自电磁场，源于宏观尺度上皮质神经元的相互作用 ( 5 )。因此，EEG 被视为确定痴呆相关疾病中突触功能障碍和恶化的功能性生物标志物的主要候选方法 ( 6 )。EEG 是一种非侵入性方法，以其经济实惠、广泛可用和对大脑功能状态的敏感性而闻名 ( 7 )。最近，EEG 已被用作筛查和辅助诊断痴呆症的有前途的检查方法 ( 8 )，并产生与神经退行性疾病相关的神经生理学发现 ( 7 )。
淀粉样蛋白 PET 定量分析以供未来临床使用
摘要 淀粉样蛋白-β (Aβ) 病理是阿尔茨海默病 (AD) 发病机制中最早可检测到的大脑变化之一。可以使用正电子发射断层扫描 (PET) 在体内确定大脑 Aβ 的总体负荷和空间分布，三种氟-18 标记放射性示踪剂已获准用于临床。在临床实践中，训练有素的读者会根据目视检查将扫描结果归类为 Aβ 阳性或阴性。诊断决策通常基于这些读数，并且临床试验的患者选择越来越多地由淀粉样蛋白状态指导。然而，示踪剂在灰质中的沉积作为淀粉样蛋白负荷的函数是一个固有的连续过程，仅通过二元截断无法充分认识到这一点。最先进的淀粉样蛋白 PET 定量方法可以生成不依赖示踪剂的 Aβ 负担测量值。最近的研究表明，这些定量测量能够突出 AD 连续体早期阶段的病理变化并产生更敏感的阈值，以及提高围绕既定二元临界值的诊断信心。随着 FDA 最近批准 aducanumab 以及更多候选药物即将问世，使用定量测量早期识别淀粉样蛋白负担对于招募合适的受试者以帮助确定治疗干预和二级预防的最佳窗口至关重要。此外，定量淀粉样蛋白测量用于临床试验中的治疗反应监测。在临床环境中，大型多中心研究表明，淀粉样蛋白 PET 结果改变了诊断和患者管理，并且量化可以准确预测认知下降的速度。这些管理变化是否反映了临床结果的改善尚待确定，需要进一步验证工作以确定量化对支持治疗终点决策的效用。在这篇最新的评论中，总结并讨论了可用于淀粉样蛋白 PET 量化的几种工具和措施。这些方法在临床和研究领域的使用都在增长。同时，我们有责任向更广泛的痴呆症社区传达这些信息，提高这些方法的知名度和理解力。
诊断前观察及处方病史...
除了备受争议的抗淀粉样蛋白抗体疗法获批用于治疗 AD，该疗法最多只能起到中等效果[1-4]，而阿杜卡单抗最近因成本和副作用问题而停产[5]，20 多年来没有新的 AD 疗法上市。该疾病的本质复杂，具有多种病理特征，与各种生物途径和风险因素有关，包括生活方式[6]和基因变异[7]，这导致研究人员甚至质疑 AD 作为一种疾病的地位，并认为由于致病因素和最终表现不一致，它应该被视为一种综合征[8]。除了基于靶点的药物发现方法外，有关该疾病的大量数据已为生活方式的改变提供了信息[9, 10]，并推动了对再利用候选药物的搜索，其中现有的已获批准的具有大量安全数据和处方历史的疗法被假设为最初未开发的疾病的候选疗法[11, 12]。帕金森病 (PD) 等其他神经退行性疾病也已成为再利用努力的主题[13]。再利用可以采取多种形式，从出现与其他疾病共享的靶点[14]到疾病和化合物之间高含量生物学数据（如基因表达谱[15, 16]）的关联。一种更直接的方法是基于流行病学，低发病率与药物处方的关联可能为新的干预途径提供参考，正如通过分析挪威 NorPD 处方数据库发现沙丁胺醇是一种潜在的 PD 保护剂 [17] 所示。然而，由于缺乏可行的生物学机制，基于流行病学的关联并不能确定因果关系，而是通过生成假设为未来的研究提供参考。
嵌合抗原受体巨噬细胞靶向并吸收淀粉样斑块
简介嵌合抗原受体 (CAR) 细胞疗法使专门的免疫细胞能够靶向特定抗原并诱导针对该抗原的所需细胞功能。CAR-T 细胞 (1–5) 的出现为液体癌症治疗带来了最新突破，这引发了人们对 CAR 细胞疗法在癌症之外的医学应用的广泛考虑。事实上，一种能够以比单个小分子更复杂的方式作出反应的活体药物的想法对于那些迄今为止无法通过传统方法治疗的疾病很有吸引力。除了癌症之外，阿尔茨海默病 (AD) 就是这样一种疾病，尽管已经对小分子、抗体和靶向疗法进行了大量小鼠和人体试验，但这种疾病的发病率正在增长，并且虽然可以治疗但无法治愈 (6, 7)。β 淀粉样蛋白 (A β ) 斑块沉积被认为是 AD 病理生理学的一个关键初始诱因 (8)。最近的研究表明，针对 A β 的抗体可以减少淀粉样斑块负荷并减轻 AD 患者的认知能力下降 (7, 9)，但它们具有剂量限制性副作用，例如淀粉样蛋白相关的成像异常 (ARIA) (10)。据报道，CAR 巨噬细胞 (CAR-M) 以抗原特异性的方式吞噬肿瘤细胞 (11)，目前正在进行癌症临床试验 (NCT04660929；https:// www.clinicaltrials.gov/study/NCT04660929?cond=NCT04660929&rank=1)；它们的使用尚未扩展到非癌症疾病。我们之前的研究表明，在 APP/PS1 转基因小鼠 AD 模型中，外周单核细胞/巨噬细胞被募集到淀粉样斑块中，它们在那里减轻了淀粉样斑块负荷 (12)。我们假设增强这些细胞吸收斑块的能力可能会带来进一步的益处，并想知道如果将一种靶向 A β 的 CAR 引入巨噬细胞（使用 FDA 批准的 aducanumab 单链可变片段 [scFv]）（补充图 1A；补充材料可与本文一起在线获取；https://doi.org/10.1172/jci.insight.175015DS1）并包含 Fc 受体的吞噬共同 γ 链（FcR γ ）作为细胞内信号传导结构域（13–15）是否会在体外和体内产生有效的 A β 内吞作用。我们发现这种第一代 CAR-M 可以吸收可溶性