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Altera 2022 年年度报告
• 2022 年 4 月 29 日，Maria Molenaar 女士接替 Guus Hoefsloot 担任监事会主席 • 2022 年 12 月 7 日，决定为住宅和零售基金设立咨询委员会，每个委员会由五名投资者组成 • Altera 几乎完全符合 INREV 指南，自我评估分数为 98% • 2023 年 2 月 28 日发布了 2 类 ISAE 3402 报告 • 2024 年，Altera 将从财政投资机构转变为具有两个独立联名账户基金和一个独立管理公司的结构，因为现行制度可能会在 2025 年 1 月 1 日废除
基于细胞介导的SARS-COV-2 的基于干扰素-γ释放测定的测试的性能
在2020年，SARS-COV-2大流行技术的爆发对科学界构成了挑战。这种新型病毒可以以多种方式影响人类宿主，从最常见的无症状或轻度病例患有普通感冒或类似于流体的症状，到严重的急性痛苦，复杂的双侧肺炎或可导致死亡的细胞因子风暴。活跃冠状病毒疾病期间的免疫学改变（COVID-19）始终报道。 T和NK淋巴细胞的特定细胞计数和较高水平的炎性标记（例如IL-6）（1-3）。nk细胞由于其在病毒感染控制中的作用而引起了特别的兴趣。在小鼠中进行开创性研究揭示了NK细胞与CD4 + T细胞相互作用并调节其针对病毒感染的反应的潜力（4），而另一项研究报告了与CD8 + T细胞相关的相似作用（5）。因此，根据感知的刺激，这些细胞种群作为免疫反应的调节剂以及炎症的启动子具有双重作用。的研究重点是活跃的Covid-19中的NK细胞，发现疾病严重形式的NKG2C +细胞数量较高（3）。这些细胞称为自适应NK细胞或记忆NK细胞，响应巨细胞病毒和其他病毒感染而增殖（6，7）。在严重的活跃共互联-19中，NK细胞用IL-2激活后表达较高水平的NKP44（8，9）。NKP44是天然的细胞毒性受体之一（NCRS），这也是由NKP30和NKP46集成的组。不平衡的NK细胞亚群，NCAM1 + CD160 +虽然NKP30和NKP46在静止的NK细胞中组成型表达，但NKP44表达仅在NK细胞激活后发生（10）。
卵巢癌中的 DNA 损伤反应改变
摘要：DNA 损伤反应 (DDR) 是一组用于检测和修复 DNA 损伤的信号通路，当细胞暴露于内源性或外源性 DNA 损伤剂时，它可以维持基因组稳定性。这些通路的改变与癌症的发展密切相关，包括最致命的妇科恶性肿瘤卵巢癌 (OC)。在 OC 中，DDR 的失败不仅与发病有关，还与进展和化学耐药性有关。已知大约一半最常见的亚型高级别浆液性癌 (HGSC) 在通过同源重组 (HR) 修复 DNA 双链断裂 (DSB) 方面存在缺陷，目前的证据表明，所有 HGSC 可能都至少在一条 DDR 通路中存在缺陷。这些缺陷不仅限于 HGSC； ARID1A 突变存在于 30% 的子宫内膜样 OC 和 50% 的透明细胞 (CC) 癌中，也被发现会导致 DNA 修复缺陷。此外，DDR 变异在不同 OC 亚型中的比例各不相同。在这里，我们概述了维持基因组稳定性的主要 DNA 修复途径及其在 OC 中的失调。我们还概括了支持针对 DDR 对抗疾病的潜力的临床前和临床数据。
非小细胞肺癌驱动突变和表观遗传改变的靶向治疗进展
肺癌是全球发病率和死亡率居前三位的癌症，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的85%，是危害人类健康的重要因素。近年来，针对驱动突变和表观遗传改变的靶向治疗取得了令人鼓舞的进展，使NSCLC患者受益。超过四分之一的NSCLC患者存在可用药的驱动突变，主要发生在EGFR、KRAS、MET、HER2、ALK、ROS1、RET和BRAF等基因上。EGFR酪氨酸激酶抑制剂、KRAS抑制剂等一系列高选择性的突变靶向抑制剂已被深入研究并应用于临床治疗，大大提高了NSCLC患者的总体生存率。然而耐药性已经成为靶向治疗面临的一大挑战，各种克服耐药性的方法正在不断被开发，包括针对新突变体的抑制剂、与其他通路抑制剂的联合治疗等。此外，基于表观遗传学的治疗也正在兴起。组蛋白去乙酰化酶和非编码RNA等表观遗传调控因子通过影响多种信号通路在癌症和耐药性的发展中起着至关重要的作用。基于表观遗传学的治疗策略与靶向药物相结合显示出巨大的临床潜力。许多针对表观遗传改变的药物正在临床前研究中，一些已经进入临床试验阶段。本文重点关注驱动突变和表观遗传改变以及相关的流行病学数据。我们介绍靶向抑制剂和已知耐药性的现状，回顾主要靶向治疗的进展以及来自临床前和临床试验的最新数据，并讨论针对驱动突变和表观遗传改变的联合治疗在克服耐药性方面的可能性。
文章 物理损伤后体外神经元网络的动态和功能变化：概念证明
摘要：人们越来越关注将生物神经网络与电子神经网络相结合的技术，特别是用于生物计算、人机接口和机器人植入。这些技术发展面临的一个主要挑战是生物网络对物理损伤的恢复能力，例如在恶劣环境中使用时。为了解决这个问题，我们研究了啮齿动物体外培养的皮质网络在受到物理损伤后动态和功能的变化，这种损伤要么是依次移除信息流中心的神经元群，要么是将网络切成两半。在这两种情况下，我们都观察到神经元培养物具有非凡的应对损伤的能力，保持其活性，甚至重建丢失的通信通路。我们还观察到——尤其是对于切成两半的培养物——受损区域周围的健康神经元库可以通过提供刺激和跨断开区域通信桥梁来增强恢复能力。我们的研究结果表明，神经元培养物具有非凡的维持和恢复损伤的能力，可能对未来混合生物电子系统的发展有所启发。
老年OVT73亨廷顿氏病绵羊模型的大脑改变：基于MRI的方法
摘要。背景：亨廷顿氏病（HD）是一种致命的神经退行性染色体显性疾病，患病率为1：20000，迄今为止尚无有效治疗。候选疗法的可翻译性可以通过大型动物模型中的其他测试来增强，因为大脑解剖学，大小和免疫生理学的相似之处。这些特征可以实现对生物分布，效率和毒性的现实前临床研究。客观和方法：在这里，我们非侵入性地表征了脑白质微观结构，神经化学，神经系统状况和突变的Huntingtin蛋白（MHTT）水平的脑脊髓流动性（CSF）的水平。结果：与HD患者类似，CSF MHTT将HD与正常绵羊区分开。我们的结果表明神经系统状况的下降以及脑白质扩散和光谱指标的变化在老年女性HD绵羊中更为严重。对老年女性高清绵羊的纵向分析表明，在一年中可以检测到下降。与HD人类研究的报道一致，call体的白质改变与HD绵羊步态的下降相关。此外，枕叶白质的改变与临床评分评分的下降相关。此外，老年高清绵羊纹状体中能量代谢的标志物与临床评分评分和眼协调的下降相关。结论：该数据表明OVT73 HD绵羊可以作为HD的大型动物模型，为高清疗法的临床前测试提供了一个平台，并对治疗的有效性进行了非侵入性跟踪。
场地改造许可证申请分级和服务
• 住宅位置，包括甲板、人行道 • 前院、侧院和后院退让 • 成品楼面标高 • 地基顶部标高 • 入口位置和立管 • 地基墙标高 • 建筑角落/高点的洼地标高 • 侧院和后院洼地坡度 • 后院或前院 CB 的地役权（如适用） • 后院或前院 CB 位置/标高（如适用） • 车道宽度坡度和标高 • 挡土墙位置（如适用） • 高度为 1.0 米或更高的挡土墙需要由专业工程师盖章的结构设计和细节 • 挡土墙顶部和底部标高 • 挡土墙类型、细节和最大。高度 • 窗井和排水沟的位置 • 3:1 过渡坡的位置 • 落水管的位置/方向 • 现有和拟议服务连接的尺寸/位置 • 主干道服务连接的倒置高程 • 物业服务连接的倒置高程 • 地段角落高程和坡度变化处高程 • 提供侧院横截面，包括拟议和现有高程 • 沉积物控制 - 淤泥围栏、集水池沉淀池 • 符合城市标准 M-2A 的服务连接
患有驱动基因改变的非小细胞肺癌患者的免疫治疗：一种新策略？
摘要：多年来，研究人员一直在努力开发最有效的方法来对抗肺癌，肺癌是全球男性和女性中癌症相关死亡人数最多的疾病。几乎所有非小细胞肺癌 (NSCLC) 类型的最先进的治疗方法包括免疫检查点抑制剂 (ICI) 免疫疗法，主要是抗程序性死亡 1/抗程序性死亡配体 1 单克隆抗体 (抗 PD-1/PD-L1 mAb) 的单一疗法或与其他策略联合使用。尽管取得了重大进展，但在大多数情况下无法实现长期生存，因此人们不断寻求新的解决方案。肿瘤学家提出的问题之一是 ICI 对分子驱动变异患者的疗效，尤其是当使用分子靶向疗法的可能性已经耗尽时（例如由于对酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性）。有研究正在调查这个问题，但描述仍然很少。免疫疗法失败的可能原因之一是具有一个驱动突变的肿瘤免疫原性低。然而，在某些情况下，这种疗法是有效的，需要更多的研究来确定具有致癌驱动异常的 NSCLC 患者的治疗。本文旨在回顾这方面的最新发现。
优化非小细胞肺癌新靶向变异检测的共识建议
1 BC Cancer，病理学系，温哥华，BC V5Z 4E6，加拿大；dionescu@bccancer.bc.ca 2 临床实验室遗传学部，实验室医学项目，大学健康网络，多伦多，ON M5G 2C4，加拿大；tracy.stockley@uhn.ca 3 多伦多大学实验室医学和病理生物学系，多伦多，ON M5S 1A8，加拿大 4 曼尼托巴省癌症护理研究所，温尼伯，MB R3E 0V9，加拿大； sbanerji@cancercare.mb.ca 5 曼尼托巴大学拉迪健康科学学院内科系，加拿大曼尼托巴省温尼伯市 R3A 1R9 6 魁北克大学拉瓦尔心脏病学和肺病学研究所解剖病理学和细胞学服务中心，加拿大魁北克省魁北克市 G1V 4V5；christian.couture.med@ssss.gouv.qc.ca 7 医学和牙科学院实验室医学和病理学系，加拿大艾伯塔省埃德蒙顿市 T6G 2B7；cheryl.mather@albertaprecisionlabs.ca 8 伊丽莎白二世健康科学中心病理学系，加拿大新斯科舍省哈利法克斯市 B3H 1V8； zxu3@dal.ca 9 加拿大新斯科舍省哈利法克斯达尔豪斯大学病理学系 B3H 4R2 10 加拿大蒙特利尔大学中心医院医学系血液肿瘤学服务系，1051, Rue Sanguinet，蒙特利尔，魁北克省 H2X 3E4，加拿大；normand_blais@hotmail.com 11 加拿大安大略省布兰普顿市多伦多大学威廉奥斯勒健康系统 L6R 3J7；parneet.cheema@williamoslerhs.ca 12 加拿大艾伯塔大学十字癌研究所肿瘤学系肿瘤内科分部，艾伯塔省埃德蒙顿 T6G 1Z2，加拿大；quincy.chu@albertahealthservices.ca 13 加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华癌症中心，加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华 V5Z 4E6； bmelosky@bccancer.bc.ca 14 多伦多大学玛格丽特公主癌症中心，多伦多，ON M5G 2C1，加拿大 * 通讯地址：Natasha.Leighl@uhn.ca
急性淋巴细胞白血病中的 JAK2 改变
急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是最常见的儿童癌症，起源于增殖不受控制、分化受阻的未成熟淋巴细胞。影响 Janus 激酶 2 (JAK2) 的基因组改变与 ALL 费城样亚型中的一些最差预后相关。鉴于激酶抑制剂在治疗慢性粒细胞白血病方面的成功，在 ALL 中发现激活 JAK2 点突变和 JAK2 融合基因，为潜在的靶向治疗带来了突破。然而，这些改变激活 JAK2 并促进下游信号传导的分子机制尚不清楚。此外，随着关于已获批的 JAK 抑制剂在骨髓增生性疾病中的局限性的临床数据日趋成熟，人们越来越意识到需要针对特定 JAK2 病变的替代精准医疗方法。本综述重点关注 ALL 相关 JAK2 突变和 JAK2 融合基因背后的分子机制、JAK 抑制剂耐药性的已知和潜在原因，以及如何使用替代和新颖的合理设计疗法针对 JAK2 改变来指导针对这些高风险 ALL 亚型的精准医疗方法。