XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemAmylo
淀粉样变性的动力学控制需要非常规药物来对抗阿尔茨海默病
阿尔茨海默病是一种无法治愈的脑部疾病。由 40 个残基和 42 个残基的肽组成的原纤维被称为淀粉样蛋白-β (A β)，它在脑中积累非常缓慢，这是一个多阶段的过程，通常需要几十年的时间。尽管阿尔茨海默病在 100 多年前首次被诊断出来，但毒性物质及其形成和神经元损伤机制仍然难以捉摸。例如，病理严重程度似乎与从阿尔茨海默病患者死后脑组织中纯化的原纤维数量无关。在这里，我建议抗阿尔茨海默病药物的开发应该考虑到原纤维形成的动力学控制，这是在淀粉样蛋白聚集的计算机模拟中首次观察到的。最近的低温电子显微镜 (cryo-EM) 研究表明，阿尔茨海默病患者的 A β 淀粉样蛋白纤维呈右旋和多态性。1 多态性源于缠绕的原丝数量的变化，而单个原丝具有相同的结构。在最近的低温电子显微镜研究 1 中观察到的右旋扭曲和可变数量的原丝与十年前通过粗粒度模型的淀粉样蛋白自组装分子动力学模拟所预测的纤维形态非常相似（参见参考文献 2 的图 2）。模拟研究表明，在低聚集倾向条件下，最常见的纤维形态不一定是最稳定的，这本质上是一种动力学而非热力学控制。更详细地说，模拟结果提供了证据，表明特定的中间体竞争快速生长，并且给定形态的数量更多地取决于先前形态合适的中间体的生成速率，而不是最终聚集体的相对自由能（图 1）。换句话说，淀粉样纤维的形成受到动力学控制，因为自组装途径中的自由能屏障和动力学陷阱（称为局部最小值）决定了聚集过程的结果。关于聚集的早期阶段，二聚体 A β 肽系统的首次原子模拟研究之一表明动力学捕获控制着二聚化和早期聚集体的形成。3 因此，计算机模拟
高级制造的新欧洲计量网络
家族性阿尔茨海默氏症疾病（FAD）的常染色体显性形式是由淀粉样蛋白前光体蛋白（APP）基因的突变以及编码Presenilin 1或Presenilin 2的基因的突变引起的。同时，有证据表明，增加的氧化应激可能在瑞典时尚的快速发展中起着至关重要的作用。在这里，我们研究了 - 淀粉样蛋白前体蛋白对PC12细胞中氧化应激的细胞死亡机制的瑞典双突变（K670m/N671L）的影响。Western印迹分析和caspase底物的裂解研究在包含瑞典APP突变的细胞中用过氧化氢处理后，执行者caspase 3的活性升高。这种升高的活性是固有和外部凋亡途径的激活增强的结果，包括caspase 2和caspase 8的激活。此外，我们观察到通过保护线粒体功能障碍和降低caspase 9活性的JNK抑制剂SP600125（SP600125）对JNK途径的激活和凋亡的激活增强。我们的发现提供了证据，表明在幼年时代，大量的神经退行性因素可能是由于氧化应激水平升高而激活不同凋亡路径的脆弱性，因此神经元的脆弱性增加。